徐華強研究組最新Nature文章

　　7月14日， 英國《自然》雜志(Nature)在線發表了中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組與美國Van Andel研究所Karsten Melcher教授, 新加坡國立大學Eu-Liang Yong教授合作的最新研究成果Structural basis for molecular recognition of folic acid by folate receptors。該項研究成功解決了葉酸受體極難表達、純化和結晶這一技術瓶頸，并成功解析了葉酸/葉酸受體FRα復合物晶體結構，系統闡述了葉酸與葉酸受體FRα的具體結合口袋及精確的相互作用位點。該項突破性的發現將為今后如何高效獲得靶向的抗癌藥物及其它相關藥物提供了精確模板和設計思路，具有重要的學術意義及應用價值。

　　葉酸受體是結合并轉錄葉酸及其衍生物的細胞表面受體，在體內它主要以三種亞型存在：FRα、β和γ。其中，FRα的在體內的表達具有明顯的特異選擇性：在正常細胞中低表達，而在癌癥細胞中高度表達。體內葉酸的缺乏與許多疾病有關，其中包括心血管疾病和癌癥。同時，葉酸在正常胚胎神經管的發育中具有至關重要的作用。癌細胞增殖比正常的體細胞更依賴于葉酸，基于該特性研發的葉酸拮抗劑于上世紀40年代作為第一個化療藥物已廣泛的應用于癌癥治療。但是，臨床上使用的葉酸拮抗劑對FRα并不具備選擇性，致使該類葉酸拮抗劑在殺死癌癥細胞的同時，也導致了許多非惡性增殖性細胞的死亡，如正常的骨髓細胞和毛囊細胞(后者導致化療時的脫發)，從而導致嚴重的副作用。

　　在這項研究工作中，研究團隊獲得了人屬的FRα與葉酸復合物的晶體結構，衍射分辨率為2.8?，確定了FRα與葉酸結合的口袋和具體的相互作用模式。該口袋中參與葉酸相互作用的殘基在所有受體亞型中均是保守的。

　　這項研究成果將在分子水平上對設計新型的具有對FRα特異選擇性的葉酸拮抗劑提供理論指導和結構基礎。如果研發成功，該類藥物將通過特異選擇性地抑制FRα過表達的癌癥細胞的增殖，從而大大地降低傳統葉酸拮抗劑化療的毒副作用。

　　這一研究工作是在國家“千人計劃”、中國科學院受體結構與功能重點實驗室主任徐華強研究員領導下，由中科院上海藥物研究所、美國Van Andel研究所、新加坡國立大學、美國西北大學四家單位的研究人員共同參與完成。其中，來自上海藥物研究所徐華強課題組的易偉博士后作為主要作者之一參與了此項研究工作。

　　研究得到中組部“千人計劃”、中科院、國家自然科學基金委、科技部、新藥重大專項、美國Van Andel研究所及中國安利等支持。