微生物所在真菌腦膜炎耐藥和治療策略研發方面獲進展

　　近日，中國科學院微生物研究所王琳淇研究團隊在《自然-微生物學》（Nature Microbiology）上，發表了題為Brain glucose induces tolerance of Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis的研究論文。該研究發現了真菌耐藥新類型——宿主驅動的表型耐藥（host-induced antifungal tolerance），為真菌腦膜炎臨床復發感染治療提供了重要線索，并提出了針對性治療策略。

　　真菌性腦膜炎是危險的真菌感染疾病之一。新生隱球菌則是真菌性腦膜炎頭號病原體。目前兩性霉素B是治療隱球菌腦膜炎的唯一殺菌類藥物（fungicidal drug），但治療失敗和復發感染事件頻繁發生，且背后機制不明確。

　　該研究評估了數百種宿主代謝物對兩性霉素B殺菌效果的影響，發現腦部葡萄糖對于新生隱球菌耐受兩性霉素B殺傷頗為重要。同時，該研究解析了葡萄糖誘導隱球菌耐藥性產生的機制，確定了關鍵調控因子，并證實了該調控因子介導的藥物耐受顯著降低了兩性霉素B對隱球菌腦膜炎的治療效果、促進了疾病復發。在這一過程中，葡萄糖誘導該調控因子從細胞質進入細胞核，進而發揮調控功能，促進了磷酸肌醇神經酰胺合成。磷酸肌醇神經酰胺可與兩性霉素B競爭其位于細胞膜上的靶點麥角甾醇，從而抑制兩性霉素B與麥角甾醇的結合，導致藥物耐受發生。金擔子素是磷酸肌醇神經酰胺合成酶的抑制劑，被證明具有良好的宿主安全性。研究顯示，金擔子素與兩性霉素B聯合使用在動物模型中對隱球菌腦膜炎具有明顯的治療效果，其7天的治愈率優于臨床推薦的兩性霉素B-氟胞嘧啶治療策略。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目和中國科學院“科技創新交叉與合作團隊”項目等的支持。