1、發熱性疾病，如以發熱為主要表現者，需與傷寒、敗血癥、結核、風濕熱和系統性紅斑狼瘡等相鑒別。
2、心力衰竭，以心力衰竭為主要表現伴有低熱或無發熱者，應與心臟病并發心力衰竭相鑒別。
3、風濕性心肌炎，活動性風濕性心肌炎與本病的鑒別較困難，因二者均可有發熱、貧血、血沉增快以及心臟損害，但如有栓塞、脾大、血尿、杵狀指及血培養陽性，特別是二維超聲心動圖檢查發現有較大贅生物，則支持感染性心內膜炎的診斷。
4、左房黏液瘤，有時本病和左房黏液瘤不易鑒別，但感染性心內膜炎患兒贅生物出現在左心房內少見。
5、手術后心內膜炎，需與下列兩種疾病相鑒別：
(1)心包切開綜合征：發生于切開心包的心臟手術后數天至數周，表現為發熱，胸痛，心包腔和(或)胸腔積液，白細胞增多，血沉增快，有時發生心包填塞，需行心包穿刺排出積液。本癥為自限性疾病，口服阿司匹林或激素有效。
(2)術后灌注綜合征：多于體外循環后3～6周發病，臨床表現有發熱、納差、肝脾大、胸腔積液及不典型淋巴細胞增多等。本癥因術中用血時巨細胞包涵體病毒污染所致，亦為自限性疾病。治療方法與心包切開綜合征相同。