以緩解癥狀為首要任務，然后考慮解決病因。
1.一般處理
病人應臥床，取頭高腳低位及給氧，減輕顏面及上部軀體水腫，吸氧可緩解暫時性呼吸困難。限制鈉鹽攝入和液體攝入，能使水腫減輕。利尿劑的使用可以減輕阻塞所致的上部水腫，緩解癥狀，可靜脈用速尿或20%甘露醇，效果欠佳可同時配合應用雙氫克尿塞和安體舒通。注意容量的維持，防止血液濃縮。適當的鎮靜和止痛有助于減輕焦慮和不適。對于嚴重的呼吸困難、顱壓升高應用地塞米松、強的松等能抑制炎性反應從而減輕壓迫。癥狀控制后可針對原發的腫瘤予以放療、化療，周圍炎癥及結締組織病予以免疫抑制劑治療。
2.抗凝治療
適用于非惡性病因所致的有血栓形成的情況，或者用于配合惡性病因的放療、化療。在對癥基礎上給予抗凝、抗栓治療，有助于緩解癥狀。對于因靜脈導管所致血栓形成的上腔靜脈阻塞，單用抗凝治療，即可使阻塞消除。
3.手術治療
對于良性病變導致上腔靜脈綜合征且癥狀迅速惡化，可行腫物切除、上腔靜脈松解術、上腔靜脈成形術等改善上腔靜脈阻塞。對于惡性腫瘤侵犯或壓迫，癥狀嚴重且腫瘤無遠處轉移，切除后預期生命延長，可考慮將原發的腫瘤與上腔靜脈一同切除，同時視上腔靜脈的缺損范圍予以自體血管補片、人工血管修補，缺損較大時需建立旁路轉流。對于惡性腫瘤侵犯范圍大，有遠處轉移，預期生存時間短者，可予以靜脈支架植入或建立旁路血管等姑息治療，解決患者阻塞造成的顱壓增高、面頸部憋脹、呼吸困難等。