急性出血性凝血功能障礙診治專家共識（2020）（一）

導讀：急性出血性凝血功能障礙指血液凝結能力受到急性損害的病理生理狀態，最常見的臨床表現為出血，某些情況下可同時存在血栓。急性出血性凝血功能障礙可導致嚴重的臨床后果，及時有效的診治至關重要。但是目前依然缺乏高質量的證據用以指導臨床治療，也并未形成統一的診療標準。為彌補此空白，國內眾多專家學者通過回顧相關文獻和指南，整合各方意見，編寫出此急性出血性凝血功能障礙診治共識。

背景

急性出血性凝血功能障礙指血液凝結能力受到急性損害的病理生理狀態。出血是其最常見的臨床表現，也可僅表現為凝血指標異常而無出血。由于止血機制復雜，某些情況下可同時存在血栓形成。血小板減少癥、口服抗凝藥、膿毒癥、急性中毒、肝功能損害、嚴重創傷等都可以造成急性出血性凝血功能障礙，上述疾病常見于急診和重癥監護室 (ICU)，常導致嚴重臨床后果，需要臨床醫生及時做出正確診斷和實施適當的治療。

一、常見病因和機制

專家意見1　急性出血性凝血功能障礙在急診和 ICU較常見，需要及時明確診斷和分析病因。

1.1 血小板減少癥血小板激活形成血小板栓子，是止血過程的啟動步驟，各種原因引起的血小板減少癥均有可能造成凝血功能障礙。目前把血小板計數 < 100×10^9/L定義為血小板減少 。造成血小板減少癥的原因包括血液系統原發疾病、藥物、毒物、感染、免疫、出血、機械性破壞、分布異常等。當血小板計數 < 50××10^9/L時出血風險將明顯增加。在急、危重癥患者中，血小板減少的現象相當常見，有研究統計入住 ICU 的患者在治療過程中，有 14% ～ 44% 出現了血小板減少 。
1.2 口服抗凝藥物導致的凝血功能障礙口服抗凝藥物是急性凝血功能障礙的常見原因。隨著血栓栓塞性疾病發生率逐漸增高，口服抗凝藥物的應用越來越廣泛，一項歐洲研究顯示當地 9% 的急診患者使用了口服抗凝藥物 。常用口服抗凝藥物包括維生素 K 拮抗劑(vitamin K antagonist, VKA) 和直接口服抗凝藥 (direct oralanticoagulant, DOAC)。
VKA（如華法林）通過抑制維生素K 依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成發揮抗凝血作用 ；DOAC 主要包括Ⅱa因子抑制劑 ( 如達比加群 ) 和Ⅹa因子抑制劑 ( 利伐沙班、阿哌沙班 )，通過直接抑制對應凝血因子活性發揮抗凝作用。口服抗凝藥物存在出血風險，使用華法林預防房顫血栓形成的出血風險大約為1.0～3.8%/人·年，DOAC 治療深靜脈血栓栓塞癥的大出血風險約為1.2 ～ 2.2%/( 人 · 年 )。
1.3 膿毒癥導致的凝血功能障礙免疫和凝血之間存在密切聯系 ，炎癥和相關凝血系統異常是膿毒癥的主要機制。膿毒癥患者凝血紊亂可導 致 彌 漫 性 血 管 內 凝 血 (disseminated intravascular coagulation， DIC)， 在 膿 毒 癥 患 者 凝 血 功 能 紊 亂 進展至顯性 DIC之前即可出現血小板減少和凝血酶原時間(prothrombin time, PT) 延 長。研 究 顯 示 膿 毒 癥 患 者 中大約 30%可合并 DIC，進而造成多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。
國際血栓與止血協會于 2017 年提議使用“膿毒癥相關凝血功能障礙 (sepsis-induced coagulopathy, SIC)” 的概念用以描述這種DIC前期的凝血功能改變 。其發生的機制可能包括 ：
(1) 損傷相關分子模式的釋放：膿毒癥可誘導細胞損傷及死亡，從而釋放細胞內成分，如組蛋白、染色體DNA、線粒體 DNA、核小體、高遷移率族蛋白 B1 及熱休克蛋白等，激活凝血系統并誘導 DIC 發生 ；

(2) 中性粒細胞胞外誘捕網 (neutrophil extracellular traps, NETs)的形成：NETs 是中性粒細胞合成并釋放用以對抗病原微生物的成分，本身具有激活Ⅻ因子的能力，亦可通過釋放細胞外組織因子來調控Ⅶ a 因子途徑介導的凝血酶合成 。此外， NETs 還可刺激中性粒細胞吸附活化的血小板，導致血小板減少  ；
(3) 糖萼及內皮細胞破壞：血管內皮表面 覆蓋的糖萼有重要的抗凝活性，在炎癥情況下，氧自由基、乙酰肝素酶及其他一些蛋白酶可破壞糖萼，使內皮發生糖萼脫落，從而暴露內皮表面 E- 選擇素及黏附分子，使其募集血小板及中性粒細胞，促進血栓形成 。

1.4 急性中毒導致的凝血功能障礙

藥物中毒常會導致急性凝血功能障礙，其中以抗凝血類滅鼠藥多見。目前我國應用的抗凝血類滅鼠藥主要包括殺鼠靈、殺鼠醚、溴敵隆、大隆、敵鼠和氯敵鼠6種，均為維生素K拮抗劑。其他中毒如毒蛇咬傷、食用毒蕈等亦可致凝血功能障礙。

1.5 肝功能損害導致的凝血功能障礙

肝功能損害患者常伴有一種或多種凝血功能障礙：

(1)凝血因子缺乏：肝臟是大多數凝血因子的合成場所，包括纖維蛋白原 ( 因子Ⅰ )、凝血酶 ( 因子Ⅱ ) 和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ。肝細胞還負責凝血因子轉譯后修飾，如一些因子的糖基化和 γ - 羧化。肝功能損害患者凝血因子的合成和轉譯后修飾均可能受損，影響凝血因子的血漿濃度和功能；

(2)血小板減少和血小板功能障礙：肝功能損害患者的血小板計數存在不同程度減少，其機制有肝臟合成的血小板生成素減少影響血小板生成、門靜脈高壓和脾功能亢進時血小板的脾隔離增多以及丙型肝炎病毒感染、飲酒、合并其他感染、或抗病毒治療導致的骨髓抑制；

(3)纖溶亢進：肝功能損害患者的纖溶速度通常會加快，其機制有組織型纖溶酶原激活劑 (tissue plasminogen activator, tPA) 水 平 升 高 導 致 纖 溶 酶 生 成 增 強、α 2- 抗纖溶酶和凝血因子ⅩⅢ以及凝血酶激活的纖溶抑制物水平下降 、纖維蛋白降解產物升高干擾正常止血等。

1.6 DIC

DIC 是多種疾病復雜病理生理過程的中間環節，其常見的基礎疾病或誘因包括：膿毒癥、惡性腫瘤、創傷、手術、羊水栓塞、血管內溶血等 ，可導致大量促凝物質在短時間內出現于循環血液中，引起血管內廣泛血栓形成，繼而
造成凝血因子消耗和纖溶系統被大規模激活，造成纖維蛋白降解產物的增多，阻礙正常纖維蛋白聚合以及纖維蛋白原與血小板結合，干擾纖維蛋白凝塊形成和血小板聚集，造成繼發的出血傾向。

1.7 遺傳性或 / 和獲得性凝血功能障礙

是指因遺傳性因素導致的凝血因子缺乏或因其他疾病導致機體針對凝血因子產生抗體所致的凝血因子缺乏。遺傳因素導致的凝血因子缺乏常有陽性家族史，非遺傳因素者部分有其他疾病的臨床表現。

二、凝血功能評估

專家意見2　推薦首先采用常規血液檢查指標進行篩查。

2.1 血小板計數和血涂片查破碎紅細胞

血小板計數和血涂片查破碎紅細胞是常規檢查項目，對于急性凝血障礙的識別和處理非常重要。當血小板進行性下降時，除了考慮免疫介導的血小板減少和骨髓抑制，還要警惕 DIC 的發生。紅細胞是外周血涂片中數量最多的細胞，破碎紅細胞指紅細胞碎片或不完整的紅細胞，正常外周血中破碎紅細胞小于 1%。破碎紅細胞增多常見于血栓性微血管病以及心臟植入瓣膜或裝置故障。

2.2 凝血因子消耗的相關指標

反 映 凝 血 因 子 消 耗 的 相 關 指 標 有 凝 血 酶 原 時 間(PT)、 活 化 的 部 分 凝 血 活 酶 時 間 (activated partialthromboplastin time, APTT)、 纖 維 蛋 白 原 濃 度 和 活 化 凝血 時 間 (activated clotting time, ACT)。PT 測 定 的 是暴露于組織因子時血漿凝固所需的時間，可用以評估外源性凝血途徑和共同凝血途徑。

APTT 測定的是血漿暴露于激活接觸因子的物質后發生凝固所需的時間，可評估內源性凝血途徑及共同凝血途徑。不同實驗室和不同試劑/儀器組合所測得的PT和APTT的正常范圍有一定差異，大多數實驗室PT的正常范圍為11～13s，APTT 正常范圍為25～35 s。纖維蛋白原測定的是血漿中纖維蛋白原的濃度，正常范圍為200～400mg/dL。

ACT 測定的是暴露于活化接觸因子后全血 ( 而非血漿 ) 凝固所需的時間，與APTT一樣，該檢測評估的是內源性凝血途徑和共同凝血途徑，可確定血液所需肝素抗凝及魚精蛋白拮抗用量， ACT正常范圍為59.2～117s。當懷疑有遺傳性因素或獲得性因素致凝血功能異常時應進一步行PT、APTT混合血漿糾正試驗。

2.3 纖溶系統活化的相關指標

纖溶系統活化的相關指標包括纖維蛋白原/ 纖維蛋白降解產物 (fi brinogen/fi brin degradation product, FDP)、 D-二聚體。FDP 是纖溶酶作用于纖維蛋白原或纖維蛋白后生成的降解產物，其水平反映纖溶系統功能狀態。D- 二聚體是纖維蛋白凝塊的降解產物，能夠特異性地反映交聯纖維蛋白的纖溶情況，更可靠地提示血栓形成風險 ,臨床上通常采用血漿 D-二聚體水平< 500 ng/mL 作為排除血栓的界值。

專家意見3　對于明確存在凝血功能障礙的患者，推薦采用血栓彈力圖進一步評估凝血功能。

2.4 血栓彈力圖 (thrombelastography, TEG) 

記錄血栓的全過程，包括血凝塊形成和發展、血凝塊回縮和溶解，提供血栓形成速度、強度和穩定性等血栓形成過程的信息。

血栓彈力圖的重要參數包括 ：R 時間 (凝血反應時間)， R<5 min為凝血因子活性高， 5min<R<10min 為凝血因子 活性正常， R>10 min 為凝血因子活性低。

K 時間和 α 角度 ( 血凝塊形成動力指數 ) 反映纖維蛋白水平， K<1 min，α > 72o 為纖維蛋白水平高 ；1 min<K<3 min， 53o<α <72o為纖維蛋白水平正常 ；K>3 min，α <53o 為纖維蛋白水平低。

MA (血塊強度) 直接反映纖維蛋白與血小板相互作用的最強的動力學特性，MA>70 mm 為血小板功能高，50mm<MA<70 mm 為血小板功能正常， MA<50 mm 為血小板功能低。

CI( 凝血綜合指數 )，CI<-3 為低凝狀態，CI>3 為高凝狀態。LY30 (反映血塊穩定性) 是指 MA后30min 振幅減少百分率，正常值 <7.5%，LY30 升高提示存在纖溶亢進。EPL ( 預測纖溶指數 ) 是指 MA 出現后預計的血塊消融百分率，正常值 <15%， EPL 升高提示存在纖溶亢進。

檢測項目包括 ：TEG 普通檢測 ( 患者凝血全貌 )、 TEG 肝素檢測 ( 肝素、低分子肝素檢測 )、 TEG 血小板圖 ( 抗血小板藥檢測 )。TEG 在急性凝血功能障礙中其地位愈加突出，可對凝血因子、纖維蛋白原、血小板進行定性分析，協助判斷凝血及纖溶狀態。對于存在急性凝血功能障礙的患者，盡量完善TEG 檢查 。

專家意見 4　對于臨床情況復雜的患者，推薦使用新型血栓分子標志物做早期評估。
2.5 新型血栓分子標志物2.5.1 凝血酶抗凝血酶復合物(TAT) 體內凝血酶形成后，部分迅速與抗凝血酶 (antithrombin, AT) 結合形成凝血 酶 抗 凝 血 酶 復 合 物 (thrombin-antithrombin complex,TAT)，該指標是反映凝血酶生成的分子標志物，可靈敏地反映凝血系統的激活程度，直接反映凝血系統啟動 。凝血酶在血液中半衰期僅數秒，直接測定困難。TAT 的血漿半衰期為 3 ～ 15 min，可以直接測定，TAT血漿正常值為<4ng/mL，TAT>4ng/mL 提示凝血酶合成增多。TAT升高可早期預測血栓形成和復發風險、早期預測 DIC 風險。
2.5.2 纖溶酶抗纖溶酶復合物 (PIC) 纖溶酶抗纖溶酶復合物 (plasmin antiplasmin complex, PIC) 是纖溶酶與抑制因子α 2 抗纖溶酶以 1:1 結合形成的復合物，是直接反映纖溶系統激活程度的生物標志物。PIC 血漿半衰期約 6 h，可直接測定，血漿正常值為 <0.8 μ g/mL， PIC>0.8 μ g/mL 常提示纖溶系統激活。纖溶激活程度因 DIC 基礎疾病不同而有所差異，且與 DIC 分型密切相關，可用于早期預測高凝狀態，也可用于溶栓治療監測。
2.5.3 組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復合物 (tPAIC) 血管內皮細胞損傷時，組織型纖溶酶原激活物及纖溶酶原激活抑制物-1同時釋放到血液中，1:1結合形成組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復 合 物 (tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex, tPAIC)， tPAIC 能 夠 反映內皮細胞的損傷，是纖溶系統激活的分子標志物，男性血漿正常值<17.0 ng/mL，女性<10.5 ng/mL。tPAIC對DIC、動靜脈血栓均有提示作用，是靜脈血栓栓塞癥 (vein thromboembolism, VTE) 及心梗的風險指標，此外該指標對 DIC 診斷具有重要價值，血漿水平升高提示 DIC 可能、血管內皮細胞損傷、血栓形成 。
2.5.4 血栓調節蛋白 (TM) 血栓調節蛋白(Thrombomodulin, TM) 為內皮細胞表面的凝血酶受體，抑制凝血酶的活性，增強蛋白C活化性能，血漿 TM 正常值為3.8 ～ 13.3 TU/mL。當內皮細胞受損或功能障礙時，TM表達降低，部分TM被蛋白酶水解至血漿中 。因此，TM是內皮細胞受損的標志物。TM 升高提示血管內皮損傷，可見于膿毒癥、腎功能受損、急性肺損傷等。