嗜異性凝集試驗由 Paul -Bunnell 嗜異性凝集試驗的陽性率達 80%～90%，其原理是患者血清中常含有屬于IgM 的嗜異性抗體（heterophile antibody） ，可和綿羊紅細胞或馬紅細胞凝集。抗體在體內持續的時間平均為 2～5個月。較晚出現嗜異性抗體者常常恢復較慢。約10%病例嗜異性凝集試驗始終陰性，大多屬輕型，尤以兒童患者為多，但EB病毒抗體測定均呈陽性。
正常人、血清病患者以及少數患淋巴網狀細胞瘤、單核細胞白血病、結核病等患者，其嗜異性凝集試驗也可呈陽性結果（除血清病外，抗體效價均較低），但可用豚鼠腎和牛紅細胞吸收試驗加以鑒別。正常人和上述各種患者（血清病患者除外），血中嗜異性抗體可被豚鼠腎完全吸收或被牛紅細胞部分吸收，而本病患者血中嗜異性抗體可被豚鼠腎部分吸收和牛紅細胞完全吸收，而血清病患者血中抗體可被兩者完全吸收（表1）。
嗜異性凝集試驗方法簡便，適用于臨床常規檢查。其效價從1∶50～1∶224均具有臨床價值，一般認為其效價在1∶80以上具診斷價值。若每周測定嗜異性抗體，其效價上升4倍以上，則意義更大。采用馬紅細胞代替綿羊紅細胞，或用番木瓜蛋白酶處理的綿羊紅細胞代替豚鼠腎來吸收血清，可以提高本試驗的敏感性和特異性。近年來采用玻片凝集法，用馬紅細胞代替綿羊紅細胞，出結果較試管法快，也較靈敏。