恒瑞腫瘤免疫藥（PD1）為何能賣8億美金？

　　2015年9月3日，恒瑞醫藥發布《關于許可美國 Incyte 公司在國外開發和銷售 PD-1 抗體的公告》，宣稱“公司將具有自主知識產權的用于腫瘤免疫治療的PD-1單克隆抗體項目有償許可給美國Incyte公司，Incyte公司將獲得除中國大陸、香港、澳門和臺灣地區以外的全球獨家臨床開發和市場銷售的權利”。

　　根據協議，恒瑞醫藥將獲得以下回報：

　　1、首付款：

　　協議簽訂且收到恒瑞收據后30天內，美國Incyte公司將向本公司支付首付款2500萬美元。

　　2、里程碑付款：

　　（1）上市里程碑付款：SHR1210在歐盟、美國、日本成功上市后，美國Incyte公司向恒瑞支付累計不超過9000萬美元的里程碑款；

　　（2）臨床優效里程碑付款：SHR1210在國外臨床試驗結果取得優效，美國Incyte公司向恒瑞支付1.5億美元；

　　（3）銷售業績里程碑付款：SHR1210年銷售額達到不同的目標后，美國Incyte公司向恒瑞支付累計不超過5.3億美元的里程碑款。

　　3、銷售提成：

　　SHR1210在國外上市后，恒瑞按照約定比例從其年銷售額中提成。

　　恒瑞以如此誘人的回報售出SHR1210的海外權益，表現出了公司的在創新藥領域的絕對實力,標志著公司繼仿制藥國際化后，在創新藥全球化方面取得了重大突破。這也是中國企業第一次轉讓創新生物藥品，是國家創新生物藥品國際化的一個里程碑，毫無疑問，這也給中國的醫藥行業的國際化發展注入了一劑強心針。

　　今天，我們試著來解讀一下該事件的始末，以及恒瑞醫藥的國際化對我們有哪些借鑒意義。為便于讓更多腫瘤治療領域內、尤其領域外的讀者更好的了解事情始末，本文力求以簡潔明了的語言一問一答進行闡述。

　　一、 PD-1是什么？

　　PD-1于1992年由一個名叫Honjo的日本人所發現。

　　PD-1同大名鼎鼎的P53、Ras、HER2、BRCA1、BRCA2、Bcl-2等等一樣都屬于腫瘤治療的分子靶標。不同的是，PD-1，Bcl-2屬細胞程序性死亡中的免疫球蛋白之一。PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。

　　二、恒瑞一個PD-1抗體竟然能夠賣這么多錢，還竟然從美利堅跑到中國來購買，收購方不會是暴發戶或是腦袋燒包了吧？

　　1、首先我們且看美國佬“Incyte公司”。

　　Incyte是美國最熱門的生物技術公司之一，主要從事具有自主知識產權的腫瘤治療和炎癥治療產品的研發和銷售,已在納斯達克上市,市值約200億美金。

　　Incyte公司2015年在美國福布斯雜志“全球最具創新力的公司”排行榜生物醫藥領域排名第三。

　　Incyte公司僅有ZL藥JAKAFI上市，JAKAFI為口服JAK1/2抑制劑,用于治療骨髓纖維化及真性紅細胞增多癥。

　　其在研產品IDO抑制劑Epacadostat(INCB24360) ,正在與不同抗腫瘤藥物測試聯合用藥效果,用于治療非小細胞肺癌、轉移性黑色素瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺與彌漫性大B細胞淋巴瘤等諸多疾病。是Incyte產品線里最值錢的資產。——Incyte公司收購恒瑞該PD-1制劑，推測其目的是測試PD-1與epacadostat的聯合用藥效果，擴充公司的免疫治療復方組合。

　　該推測的依據，是2014年Incyte公司先后簽署了下述四個公司的PD-1/PD-L1產品與epacadostat(INCB24360)在I/II期的反應：

　　Incyte & 默沙東 Keytruda(pembrolizumab)

　　Incyte & 羅氏 MPDL3280A

　　Incyte & 阿斯利康 MEDI4736

　　Incyte & 百時美施貴寶 Opdivo(nivolumab)

　　與這么多巨頭的合作，可見Incyte公司在此方面的執著與不惜血本。

　　2、現有PD-1抗體藥物

　　PD-1雖然在過去的二十余年中被冷落，然而其價值正在逐步被發現。

　　目前上市品主要有兩個：

　　一是百時美施貴寶的Opdivo(nivolumab)，主要作為末線藥物治療黑色素瘤，于2014年7月獲日本批準,是全球批準的首個PD-1抑制劑,2014年12月獲FDA批準。

　　二是默沙東的Keytruda(pembrolizumab)，用于治療不再對其它藥物響應的晚期或無法切除的黑色素瘤患者，于2014年9月初獲FDA批準,是美國批準的首個PD-1抑制劑。

　　據《華爾街日報》報道，默沙東Keytruda的定價為每年15萬美元，而BMS的Opdivo在日本的價格為每年14.3萬美元（PD-1抑制劑的特點是響應時間長，治療生存期長，用藥周期長）。

　　值得一提的是，這兩個藥物都獲得了FDA孤兒藥的認定，并得到“突破性療法”資格的認定從而獲得加速審評。

　　（了解FDA加速審評通道，可在微信號“HPC藥聞藥事”回復數字“7” 查閱“FDA快速審批新途徑——突破性治療藥物”，回復數字“18”查閱“FDA 四種加速審批程序的對比”。）

　　三、PD-1抑制劑如此好東西，恒瑞為何不完全自己去做？

　　縱觀恒瑞藥品國際化歷程，其國際化戰略主要包括：仿制藥國際化和創新藥國際化。

　　在過去的幾年，恒瑞作為中國醫藥制劑國際化的先行者，在仿制藥領域取得了驕人的業績，繼2011年第一個獲得FDA制劑上市許可“伊立替康注射液”之后,2012年“注射用奧沙利鉑” 歐盟獲批,2013年“來曲唑片”在美國及歐盟獲批、“加巴噴丁膠囊”在美國獲批；2014年“注射用環磷酰胺”在美國及歐洲獲批、“吸入用七氟烷”在歐洲獲批、“注射用奧沙利鉑”在美國獲批。2015年“注射用伊立替康”在日本獲批。仿制藥制劑出口儲備品種日漸豐富,未來有望形成系列產品集群。

　　在創新藥國際化方面,恒瑞在2015年也開始大步前進。吡咯替尼、19k、PD-1抑制劑等在加快創新藥海外上市進程，同時，恒瑞也在積極考察海內外先進技術項目,并于2015年8月初引進美國Tesaro公司用于腫瘤輔助治療的止吐ZL藥Rolapitant等。

　　從上述恒瑞制劑國際化過程看，如此大步前進的步伐，恒瑞方面可能會面臨“一個鍋蓋要捂三口鍋”的局面,哪三口鍋？一是仿制藥，二是創新藥，三是股東和股民。這是其一。

　　其二，不得不承認，雖然在某些領域我們已經處于國際領先水平，但總體的創新藥物開發水平與領先發達國家尚存在較大的差距，尤其在應用開發和市場開發方面，我們需要去國際上借鑒和歷練，其中最好的方式就是合作共贏。

　　此次的合作，可謂珠聯璧合各得其所，Incyte公司得以充分的擴充公司的免疫治療復方組合，為其重磅在研產品IDO抑制劑Epacadostat的開發做足充分工作，豐富其治療組合產品管線。

　　恒瑞藥業方面，一是得以快速收回部分開發成本，更重要的是通過合作，加快國際化進程，并直接與國際制藥巨頭默沙東、施貴寶、阿斯利康等站在了一條起跑線上——而且自己不需要親自跑，只需跟在Incyte公司后面學習即可。（BTW，恒瑞打出的口號可是“以做中國人的ZL制藥企業為使命，為打造中國跨國制藥集團而努力”）。

　　其三，恒瑞的發展至今，已為國內領先企業集團的翹楚。究其歷史，一方面靠的是真抓實干做好藥，另一方面靠的是緊抓行業發展機遇迅速崛起。這些都得益于企業高層及掌舵者的高瞻遠矚和運籌帷幄。私以為，本次項目合作，也是極其高明的商業智慧，在此不再細述。

　　四、恒瑞的國際化帶給我們什么啟示？

　　國家自“九五”以來就一直鼓勵企業“要走出”、“引進來”，時至今日，“十三五”的大門也即將開啟，回顧過去，中國醫藥企業的國際化歷經了太多的坎坷，從第三世界國家到歐美的次級市場再到歐美主流市場，從低端的原料藥到仿制藥再到創新藥，中國的制藥工業走了近20年。然而，一切都剛剛開始，中國醫藥工業的國際化仍然任重道遠。

　　啟示1：修煉內功，夯實基礎

　　溯本回原，從恒瑞醫藥的國際化，我們看到有幾個必不可少的國際化要素，簡單歸納為，人、物和財（有點廢話哦，哪一樣都離不開這三要素）。

　　1.人

　　包括三個層面的人員：

　　一是企業領導層前瞻的戰略部署、堅定的信心和沉著的耐心。

　　二是具有國際視野的高層次領軍人才，可以帶領團隊遇水搭橋、逢山開路，一路過關斬將。這樣的領軍人才最好擁有研發、注冊、金融、市場、法律等背景，或由幾位有這樣專長的人員組成核心團隊。

　　三是要有步調一致、高度統一的研發、注冊、法規、銷售人員和后備軍。

　　2.物

　　也主要包括兩三個方面：

　　一是要有有成熟的先進的藥品開發平臺。

　　二是要具有符合國際cGMP標準的生產能力。

　　三是要具備通暢的物流系統。

　　3.財

　　有人說這不是廢話嗎？

　　對，這就是廢話，但還必須要說一說。做國際化開發需要投入大量的資金，就拿腫瘤藥品的臨床研究來說，國內可能在1000-5000萬元也就搞定了，但是在美國開展臨床研究，此費用可能飆升10-20倍尚且不止。

　　啟示2：巧借外力，提升全球化能力與進程

　　藥品的開發策略多種多樣，如天使、VC、股權合作等等，這在歐美更加成熟和完善。如前所述，恒瑞沒有自己去開發，而是通過與Incyte的合作，出讓部分地區的權益，通過參與銷售分成的形式，直接與一流國際巨頭同臺競技——或者說與國際巨頭同臺觀摩更為準確。

　　啟示3：產品未到，ZL先行

　　雖然中國企業曾經在此吃過大虧，但現在越來越多的中國企業已經做的十分出色。不再詳述。

　　啟示4：適應癥選擇

　　國外上市的兩個PD-1抑制劑適應癥均屬罕見病“黑色素瘤”。黑色素瘤在中國很少，中國主要是肺癌、腎癌、肝癌占比較大。因此，恒瑞的PD-1抑制劑SHR1210在國內申請臨床的適應癥是肺癌，但可以預期，其在歐美的開發，必將會選擇某個孤兒藥適應癥，Incyte公司絕對不會放過歐美誘人的孤兒藥市場和開發優勢。（在微信號“HPC藥聞藥事”回復數字“8” 可查閱“美國FDA的孤兒藥政策 & 開發孤兒藥的策略與實踐”，）

　　結語：

　　簡單概括，復星醫藥的國際化策略是資本國際化，綠葉制藥的國際化策略是迂回轉戰突圍，恒瑞和華海的國際化策略則是產業的逐漸升級。伴隨著更多轉型元素的交互重疊，相信未來的醫藥工業國際化將會呈現多種策略并進的方式。