驚人發現！這種免疫細胞竟是肺癌“幫兇”

　　近日，來自瑞士的一個科學家小組發現，一種被稱為“中性粒細胞”的免疫細胞竟然是肺癌的幫兇。它們會幫助腫瘤細胞更好地躲過T細胞的攻擊。這一成果將對開發更有效的癌癥免疫療法帶來幫助。

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　　肺癌是對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤。與傳統的手術、放療、化療不同，目前，革命性的免疫療法已成為治療肺癌最有前途的方法之一。在過去的20年里，免疫療法很大程度上是基于免疫細胞浸潤到肺腫瘤中的程度，這已經成為了患者總體預后的一個主要預測因子。

　　然而，問題是，肺腫瘤會適應“浸潤免疫細胞”的攻擊，并找到方法來逃避它們。表達于癌細胞表面的PD-L1分子就是腫瘤逃避免疫細胞攻擊的重要幫手之一。PD-L1分子會與T細胞表面的PD-1分子相結合，從而觸發一系列的生物學反應，關閉T細胞的攻擊機制，使它們對腫瘤“無害”。

　　為了解決這一問題，科學家們開發出了阻斷PD-L1與PD-1相互作用的抗體藥物，使得T細胞恢復了攻擊癌細胞的功能。然而，這對于治療肺癌來說還是不夠的。來自瑞士洛桑聯邦理工學院 （EPFL）的科學家們認為，我們需要更加全面的了解在肺癌中激活的免疫環路（immune circuit），這將幫助優化當前免疫療法的療效。

　　驚人發現

　　12月12日，最新發表在Cell Reports上的這項研究中，EPFL的Etienne Meylan教授實驗室利用肺癌小鼠模型發現，肺腫瘤實際上可以得到一種被稱為“中性粒細胞”（neutrophils，通常是感染、過敏反應和哮喘的第一道防線）的免疫細胞的幫助。

　　研究中，科學家們采用了所謂的“中性粒細胞消耗”（neutrophil depletion）。該方法是用于研究當中性粒細胞數量減少時，腫瘤內會發生什么。

圖片來源：Cell Reports

　　令人驚訝的是，他們發現，減少中性粒細胞對肺腫瘤的免疫環境造成了影響重大的重建（re-modeling），T細胞開始“涌進”腫瘤中。這意味著，中性粒細胞確實幫助腫瘤更好地躲避T細胞的攻擊。相反，減少中性粒細胞使得腫瘤對抗PD-1免疫療法變得敏感。

　　惡性循環

　　不過，Meylan教授說：“由于中性粒細胞在抵抗病原體方面非常重要，因此‘中性粒細胞消耗’不太可能在臨床中被使用。鑒于此，我們必須集中精力去調查究竟中性粒細胞是如何促進肺腫瘤發展的。這可能會帶來阻斷中性粒細胞這種‘促腫瘤功能’的藥物。”

Neutrophils inside lung adenocarcinoma tumors. On the left, neutrophils inside a mouse tumor are stained brown； on the right, neutrophils inside a human tumor are stained red. Credit: E. Meylan/EPFL

　　研究中，科學家們發現，中性粒細胞的存在導致了腫瘤血管功能的改變。這些改變觸發了缺氧（hypoxia），并導致腫瘤細胞產生一種叫做“Snail”的蛋白質。這一點很重要，因為，Snail可以幫助癌細胞抵抗藥物，同時促進腫瘤復發和轉移，是眾所周知的。

　　他們還發現，Snail會反過來增加了蛋白質Cxcl2的分泌，進而增加了中性粒細胞的浸潤。作者們將中性粒細胞與Snail之間的這種相互促進關系描述為“惡性循環”。這種循環最終維持了支持腫瘤生長的微環境。

　　應用前景

　　Meylan教授說：“癌癥免疫療法已成為肺癌患者的新選擇（美國FDA已批準了3個PD-1/PD-L1抗體用于治療非小細胞肺癌），但是在多達三分之二的患者中，肺腫瘤并不能響應免疫療法。我們的工作為這種大部分患者的不響應現象提供了一種解釋。我們相信，找到打破中性粒細胞與腫瘤細胞之間惡性關聯的方法有望阻礙腫瘤生長，增加能夠響應免疫療法的患者比例。”