想不到痛風急性發作的幕后真兇竟然與這種常用藥有關

　　質子泵抑制劑（PPI）是治療上消化道出血、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等的常用藥物，家族成員包括大家熟知的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。在大多數情況下，此類藥物的不良反應發生率較低，安全性良好。但不得不提的是，此類藥物有可能引發痛風的急性發作。

　　陸續有報道稱，PPI類藥物可能會誘發痛風的急性發作，并且在伴痛風史患者中，這種風險可能更大。需要注意的是，此類藥品的說明書中尚無相關不良反應的描述，因而當內分泌科醫生遇到不明原因痛風急性發作或尿酸水平升高的患者時應予以留意。

　　有關PPI引發急性痛風發作的病例

　　就PPI可能引發急性痛風發作的不良反應，Lancet雜志曾發表過多個病例。

　　病例1：55歲男性，因持續1周的上腹疼痛和黑便來院就診，患者于2個月前做過尿酸水平檢測，結果顯示正常。在就診后的前5天，處方雷尼替丁300mg，每日1次，病情未有好轉。隨后胃鏡檢查確診為十二指腸潰瘍，處方奧美拉唑20mg，每日1次，癥狀有所好轉。2周后，患者出現急性痛風發作，發作部位在腳部，尿酸水平為625umol/L（149-416umol/L），遂停用奧美拉唑，處方吲哚美辛100mg，每日2次，3天后痛風癥狀消失。2個月后患者因上腹疼痛，再次服用奧美拉唑，4天后右膝出現痛風急性發作，經檢查存在尿酸結晶。

　　病例2：32歲男性，既往健康狀況良好，2年前經內窺鏡診斷為十二指腸潰瘍，上腹疼痛。自此接受間歇性雷尼替丁治療（300mg，每天1次），疼痛癥狀好轉。因持續1個月的黑便癥狀到我院就診，內窺鏡檢查證實為十二指腸潰瘍復發，隨即處方奧美拉唑進行治療。用藥兩周后，腳部出現急性痛風癥狀，患者服用吲哚美辛進行治療，病情好轉，6個月內未出現痛風復發，最后一次測量，尿酸水平為476umol/L。

　　以上病例中提及的兩名患者腎功能均良好且無飲酒史。此外，國內也陸續出現了多項相關的病例報告。我國科研人員楊少松等曾對上百例由PPI引發的嚴重不良反應報告進行了分析，在151例嚴重不良反應報告中，有7例（5%）確定因使用PPI導致痛風或痛風加重。

　　中國研究表明：有痛風史患者，使用PPI導致痛風發作/加重的可能性更大

　　何志鈞等進行了一項有關PPI與痛風相關性的研究，試驗組納入了37例上消化道出血且合并原發性痛風患者，對照組納入了37例上消化道出血且無痛風患者，研究人員對兩組患者在使用PPI的前后分別監測了尿酸、體溫、關節腫痛等指標，并對數據進行了統計學分析。

　　結果顯示，試驗組參與者使用PPI后，尿酸水平較之前顯著升高（49.24±111.49）umol/L，P值＜0.05；對照組在使用PPI后，雖然血尿酸水平同樣出現了升高（2.89±47.87）umol/L，但未達到統計學顯著差異。此外，試驗組中64.86%的參與者出現非感染性發熱，75.68%出現新發關節疼痛，疼痛評分較用藥之前明顯增加（P＜0.001）。

　　上消化道出血是臨床內科的常見癥狀，常見病因包括消化性潰瘍、胃粘膜糜爛等，聯合PPI是疾病治療的常用方案。本項研究表明，如果上消化道出血患者伴有痛風史，在使用PPI時應格外留意尿酸水平的變化。

　　此外，一項納入8例因使用PPI導致痛風性關節炎復發患者的研究發現，PPI可致有痛風史患者白細胞計數、中性粒細胞百分比及尿酸升高，進而導致了痛風性關節炎急性發作。同樣提示，如果患者伴有痛風史，在使用PPI時應格外留意尿酸水平的變化。

　　PPI誘發急性痛風發作，可能的機制是？

　　眾所周知，PPI是一類通過抑制H+-K+-ATP酶（質子泵）起到降低胃酸分泌的強效抑酸藥，因而得名質子泵抑制劑。

　　目前，PPI誘發痛風急性發作的機制目前尚未十分明了，依據相關研究科研人員推測，其對尿酸水平造成影響，可能與H+-K+-ATP酶在胃和腎臟中均有表達有關，即PPI在通過抑制胃型H+-K+-ATP酶起到降低胃酸分泌作用的同時，也可能也會對腎臟部位的H+-K+-ATP酶產生抑制作用，從而影響Na+、K+的轉運及H+的分泌，使腎小管酸堿平衡紊亂導致尿酸排泄減少。

　　相關研究：Kraut JA等通過鼠腎mRNA探針，應用聚合酶鏈反應，發現鼠腎表達的mRNAs編碼胃型H+-K+-ATP酶；Gumz ML等研究表明，在腎臟中2種H+-K+-ATP酶對酸堿和電解質失調的反應有高度調節作用。此外，一項細胞學研究表明，奧美拉唑能顯著抑制家兔腎臟內髓集合管細胞的H+/K+交換，而且其抑制效應可能是不可逆的。另外，在某些情況下，PPI可能引起低鉀血癥和代謝性酸中毒，可能是由于PPI對腎臟H+和K+代謝的抑制。

　　簡而言之，人體內約2/3的尿酸由腎臟排泄，而PPI的使用可能會影響尿酸由腎臟的正常排泄，進而導致體內尿酸水平升高。

　　痛風急性發作，但原因不明？詢問患者PPI用藥史有必要

　　以奧美拉唑為首的PPI類藥物，作為一線用藥，廣泛用于消化系統疾病的治療（如上消化道出血、消化道炎癥及潰瘍等），但大多數醫生對于其可能引發痛風或加重痛風的副作用并沒有引起足夠的重視，這種不良反應甚至并沒有出現在PPI的藥品說明書中，因此非常容易忽視。

　　對于內分泌科醫生來說，如果就診患者出現尿酸水平升高、痛風急性發作或加重，但并沒有如飲酒、食用過多高嘌呤飲食等常見誘因，詢問患者近期是否有使用PPI類藥物很有必要。一旦明確，建議與消化內科醫生進行溝通，及時停藥或以其他H2受體阻滯劑代替，并對痛風癥狀進行藥物干預以及對患者進行生活方式教育。此外，對于消化內科醫生來說，如果患者伴有痛風史，在處方PPI類藥物后應密切關注患者尿酸水平。