3.2.4生物反應器中試系統設計
對于生產量大的傳統生物技術產品，為了對已經通過前期研究（實驗室研究和市場分析）的產品進行過程優化研究，在中試規模上達到高生產水平或質量，并進而為車間生產提供工藝放大依據和設備設計依據，必要時還可進行小批量生產，提供應用試驗樣品、或供市場銷售的部分產品。為此，近年來許多有關發酵產品生產的企業迫切需要建立一個多功能的中試發酵車間。
隨著以"多尺度"觀點的發酵研究技術的發展，中試車間的有關裝備的軟硬件技術和研究方法以上述內容為核心進行建設，以便有效地解決發酵過程的優化與放大問題。考慮到裝置系統的通用性以及為生產用罐的設計提供數據，其中一些關鍵設計參數如攪拌功率及攪拌槳型式、發酵熱及高效傳熱裝置設計、通氣流量設計等必需有足夠的調節余量或選擇。此外，參數檢測必需配置較完整傳感（約14個參數以上）與數據處理系統，發酵罐結構與制造技術（如罐體材料、焊接、拋光、夾套結構與制造、攪拌裝置制造技術等）應先進，為今后的發酵過程優化與放大設計提供重要的工程設計數據。
在中試系統中，一個重要的設計目標就是生物反應器群控技術的過程控制與數據處理，這不是通常意義的下位計算機所能實現的。因此，如何根據不同情況選用計算機系統就成為一個重要問題。近年來，隨著計算機技術的發展，在生物反應器系統中可以選用的計算機系統有單片計算機、PLC、工業控制計算機、現場總線計算機控制系統和DCS系統等，其中現場總線系統與大容量計算機相結合可以很好地適應發酵中試系統的控制與數據處理要求。可以采用將智能嵌入式計算機系列的智能模塊技術、高性能網絡通信技術、信息處理技術、綜合自動化控制技術與生物反應控制有機結合。設計成每個罐使用一塊現場總線模塊獨立控制，各個罐相互獨立，用分散的虛擬控制站取代了集中的控制站，增加了系統的可靠性。同時多個罐的控制回路用以太網連到一個IPC組成的操作站，組成小型的局域網。采用常規控制系統軟件包對所有發酵罐進行控制，具有高安全性和連續操作的特點。又以上位計算機進行數據通訊的集中顯示系統，具有貯存量大、數據處理使用方便和直觀的人機界面特點。
3.2.5大型生物反應器設計與制造技術研究
幾十年來隨著發酵工業的快速發展，發酵工程趨向設備大型化、高效和自動化。以傳統生物技術產品來說，一些氨基酸、抗生素或發酵輕化工產品都在幾十到幾百M3以上發展，一些原來是小規模發酵罐的老廠搬遷新廠區，發酵罐的規模也普遍要求放大。基因工程產品一般附加值高，不需要大型生物反應器，但近年來隨著基因工程酶生產技術的發展，如基因工程植酸酶的研究成功，又由于飼料添加劑的需求量大，用于基因工程高密度高表達的大型生物反應器研制已勢在必行。特別是今后隨著礦物質能源的耗竭，利用生物質生產燃料乙醇等已提到重要戰略議事日程，高效節能的大型發酵裝置的應用是降低生產成本的不可缺少的關鍵技術，如美國、巴西等國家已達2000M3以上發酵裝置。
大型裝置的利用也帶來新的技術問題。目前國內發酵過程工業放大主要是根據經驗放大，例如單位體積功率相等、單位體積通氣比相同或選用相同的攪拌槳型式等，實際情況很難把握。后來又引進了化學工程的冷態試驗方法，對罐內流型進行了充分研究，最后根據這些混和傳遞特點，進行大型生物反應器設計，但實際情況有時偏差也很大。
發酵過程放大困難的原因就在放大時不可能同時做到幾何相似、流體運動學相似和流體動力學相似，當在小試研究時某一個對生產產生影響的重要因素沒有被觀察到，而這個因素恰恰在放大時成為關鍵因子時，就會造成整個發酵過程的失敗。為此，我們在發酵過程放大研究時，提出了在以代謝流分析與控制為核心的發酵實驗裝置上進行研究，由此可得到用于過程放大的狀態參數或生理參數，只要我們在放大的設備上得到完全相同的反映代謝流等生理數據變化曲線，就可以較好地克服上述放大過程中的問題，因而提出了發酵過程參數調整的放大技術。
但是以上工作還只是生理代謝參數相似的放大原則，并不能代表大型發酵罐的幾何結構和動力結構等可設計參數的確定，也就是說在放大規模的狀態參數轉化為操作或設計參數又有一個研究過程，需要在積累性的工作基礎上提升到理論和方法。例如根據OUR、KLa以及所選用的攪拌槳特性測算不同發酵罐規模所需的攪拌功率研究；根據OUR與菌體細胞剪切適應量選擇不同規模發酵罐的攪拌器形式、轉速或其他結構的研究；攪拌器的混和與剪切特性的冷態研究，計算流體力學的應用研究；大型發酵罐高功率攪拌器的加工與動平衡研究，以及傳動裝置技術和整體罐結構設計研究；根據耗氧率進行發熱量估計及傳熱面積的研究：不同傳熱結構（夾套、蛇管、半圓管和激光焊接膨脹型蜂窩夾套）的傳熱效果、強度、無菌性能研究和造價；放大效應的計算機控制補償的設計研究以及具有補償控制能力的計算機數據采集與控制系統；以及上述研究的數據庫建立與推廣應用。
因此，如何在放大的罐體上實現達到相同代謝流參數的目標的設計，需要從生物學、化學工程、機械制造、傳感技術到計算機控制技術的協同努力。
4. 后語 ── 細胞過程的系統生物學研究與生物反應器
長期來以微生物等為代表的過程研究，是基于經典的以動力學為基礎的工程學概念和經典的以化學計量學和熱力學研統為基礎的生物學概念。隨著過程工程技術和生物技術的進展，對過程系統的認識由宏觀到微觀，由還原論到綜合論，必需引入現代的工程學和生物學基礎，特別是在深入開展微生物過程研究中如何整體性看待遺傳和生理就成為過程優化與放大的重要問題。在現有的生物反應過程研究中往往是先進行遺傳育種，然后進行發酵條件優化，在過程中忽略遺傳和蛋白信息流的改變，也就是說把菌種改造的基因特性與發酵過程優化研究分割開來。在研究過程中，我們還經常發現由單一生理調控機制出發做出的解釋往往缺乏全局性的概念，只揭示了生理調控的局部和某一時段的特點，因此難于對整個過程控制和優化起決定性作用。
以上情況，實際上提出了發酵過程系統生物學研究的重要性問題。系統生物學不同于以往的僅關心個別的基因和蛋白質的實驗生物學，它要研究所有的基因、蛋白質以及組分間的所有相互關系。顯然，系統生物學是以整體性研究為特征的一種大科學。工業微生物過程的系統生物學研究的主要內容是：把生物反應器體系作為相對封閉的生態系統，用系統生物學的方法來研究微生物內在的生理活動、微生物之間的相互作用、微生物與外在環境相互作用關系。這種全域性研究可以發掘微生物生物合成調控基因，為代謝工程改造菌種、重構微生物基因組及表達調控系統提供理論基礎；發掘發酵過程參數優化的分子機制，為進一步優化發酵過程參數提供理性依據。
在研究方法上，我們強調宏觀的差異分析法。這種研究方法以系統生物學為背景，直接把代謝產物或途徑與轉錄譜相關聯建立高通量篩選平臺，有可能產生跳越式而不是遞增式改良，并且把菌種改良與發酵過程開發統一起來，提供的研究基礎還可以用于其他工業生產菌株，可以加快菌種高效篩選與過程開發。
以上研究理論的深入和技術方法的進步，必定反映在生物反應器結構與功能的變化，特別是提出了從基于參數傳感技術的反饋控制發展為以信息處理為基礎的生物過程檢測與分析[ ]。提供了大量的過程檢測數據，但不是pH和DO電極那樣只是提供了一個單變量的方法，而是以各種譜分析為主要內容的可以同時測量很多變量的多變量方法。這些譜分析有各種質譜儀(MS)，其中包括用于發酵尾氣成分分析的氣體質譜儀和測定各種微生物系統的有機物的熱裂解質譜儀(PyMS)；各種紅外譜分祈(IR)，某中包括用于營養成分消耗和產物形成的的近紅外(NIR)以及在紅外指紋區應用的中紅外(MIR)；用于生物細胞或生物有機物分析的拉曼振動譜(Raman spectroscopy)；研究生物系統電極極化性能的非線性雙電極譜的雙電報系統(Dielectric spectro.) 。 對這些譜圖測量所得到的海量數據，在數據處理時必需有功能強而粗獷的高維快速分析功能，可以采用多元化學計量學方法。
此外，有關工業微生物過程的系統生物學的研究方法，在轉錄水平上可采用基因芯片分析轉錄組，在翻譯水平上采用2D電泳、時間飛行質譜分析蛋白質組，在調控網絡上采用染色體免疫沉降方法分析所有的轉錄調控位點等。由此可見，用于生命科學測定技術與分析儀器所得到信息已開始作為重要的發酵過程檢測參數，如何解決生物過程的信息處理以及與控制系統之間的關系就成為一個值得關注的問題。