我國學者與海外合作者在糖類合成方面取得進展

在國家自然科學基金項目（批準號：21922106 和21772125）的資助下，四川大學鈕大文教授與加州大學洛杉磯分校K. N. Houk教授合作，在糖類合成方面取得重要進展。研究成果以“鹵鍵協助的自由基活化糖供體促進溫和、立體匯聚式1,2-順式糖基化反應(Halogen-bond-assisted radical activation of glycosyl donors enables mild and stereoconvergent 1,2-cis-glycosylation)”為題于2022年4月11日發表于《自然·化學》(Nature Chemistry)。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-022-00918-z。

糖類與免疫、細菌和病毒感染、腫瘤發生及遷移等生理病理過程密切相關；同時糖類廣泛存在于小分子藥物及活性天然產物中。糖基化修飾既是蛋白質重要的翻譯后修飾過程之一，也是改善蛋白/多肽藥物穩定性的重要手段。雖然糖的化學合成已有100多年的歷史，但大多數糖基化反應是由雙電子轉移過程（離子型）啟動活化糖基供體獲得碳正離子中間體或其等價試劑，需要使用不穩定、難以制備的糖基供體，或者使用強（路易斯）酸活化，從而限制了糖苷化反應的底物適用性。此外，高立體選擇性構建1,2-順式糖苷鍵的手段仍然缺乏。

鈕大文研究團隊指出，糖基供體也可以通過連續兩個單電子轉移過程（自由基型）啟動活化。實現這一過程的難點包括如何在溫和條件下將糖基供體轉化成糖自由基、并且進一步將糖自由基單電子氧化成碳正離子。在前期研究工作中，該團隊設計了一類結構簡單、穩定、易制備的烯丙基砜糖基供體，并展示了此糖基供體可以在生理條件下被激發產生糖自由基，應用于蛋白質和多肽的S-糖基化反應（JACS, 2021,143, 11919）。最近，鈕大文與Houk研究團隊實現了將這種烯丙基砜糖基供體產生的糖自由基進一步氧化成碳正離子，進而被醇類捕獲，完成氧苷化反應。不同于傳統的離子型糖苷化反應，這一反應不使用金屬、強（路易斯）酸、復雜催化劑或不穩定糖基供體。反應的1,2-順式立體選擇性通過糖環上C2-氧原子與親核試劑間形成氫鍵相互作用介導實現。

該糖苷化反應展現了廣泛的官能團耐受性、底物適用性以及立體選擇性，有望為糖類合成提供新方法和新思路。

圖. 鹵鍵協助的糖供體自由基活化促進溫和、立體匯聚式1,2-順式糖基化反應