我國學者在合成生物基因調控序列智能設計領域取得進展

圖1 跨物種基因調控序列的逆向設計

圖2 基于TFBU的增強子模塊化建模與智能設計

　　在國家自然科學基金項目（批準號：62250007、62225307）等資助下，清華大學自動化系汪小我教授團隊在合成生物基因調控序列智能設計取得進展，系列研究成果連續發表兩篇論文：（1）以“系統表示與優化實現細菌跨物種調控序列的逆向設計（Systematic representation and optimization enable the inverse design of cross-species regulatory sequences in bacteria）”為題，于2025年2月19日發表于《自然?通訊》（Nature Communications）期刊上。論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-57031-1；（2）以“通過引入和利用轉錄因子結合單元對增強子進行建模和設計（Modeling and designing enhancers by introducing and harnessing transcription factor binding units）”為題，于2025年2月8日發表于《自然?通訊》（Nature Communications）期刊上。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56749-2。

　　針對生物制造中基因線路跨宿主適配性差的瓶頸問題，研究團隊從信息編碼角度出發，將功能調控序列表征為DNA序列空間中的條件概率分布，發現跨物種調控規律隱含于不同物種條件概率分布的交疊區域；通過整合數千物種的百萬級功能序列數據，構建了跨越物種邊界的DNA高維語義表征空間和智能生成模型，突破了天然元件的物種屏障，實驗結果表明：該模型在大腸桿菌和銅綠假單胞菌中實現了93.3%的跨宿主序列適配準確率（圖1）。此外，針對哺乳動物細胞基因增強子定量建模難題，提出了一種新的轉錄因子結合單元（TFBU）模型；該模型將轉錄因子的核心結合位點與其周圍環境序列作為一個功能整體進行建模，突破了傳統方法僅關注結合位點局部組合、忽視序列上下文全局效應的局限，成功量化了環境序列對轉錄因子結合和增強子活性的影響，為基因治療等新型療法開發提供了新的工具（圖2）。

　　系列研究將智能模型驅動的數字進化與主動學習驅動的合成生物實驗相結合，通過“虛擬世界”與“物質世界”的協同探索和閉環迭代優化，顯著提升了合成生物序列的設計效率。