我國學者在驅動腫瘤發生和轉移的表觀遺傳機制新進展

圖 HRAS m⁶A修飾調控腫瘤細胞命運

　　在國家自然科學基金項目（82203348、82103230、82025029、82150114）等資助下，東南大學高山教授課題組在驅動腫瘤發生和轉移的表觀遺傳機制研究方面取得進展。研究成果以“N⁶-甲基腺苷對HRAS的表觀轉錄調控驅動腫瘤進展（Epitranscriptic Regulation of HRAS by N⁶-methyladenosine Drives Tumor Progression）”為題，于2023年3月30日在線發表于《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）雜志。原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2302291120。

　　RAS基因是第一個被鑒定的人類致癌基因，該基因家族包括3種功能型基因：HRAS、NRAS和KRAS。既往針對Ras的研究主要聚焦于其基因突變或蛋白穩定性調控腫瘤發生和轉移的分子機制。轉錄后修飾是表觀遺傳機制的重要環節，m⁶A修飾是真核生物RNA最主要的轉錄后修飾，其功能失調與包括癌癥在內的多種疾病密切相關。RAS基因家族是否具有m⁶A修飾位點，以及m⁶A修飾如何調控RAS基因的腫瘤驅動功能尚未見報道。

　　該研究基于腫瘤組織m⁶A修飾圖譜，發現HRAS的3'UTR區存在3個m⁶A修飾位點，主要受去甲基化酶FTO調控，并可被YTHDF1蛋白閱讀，從而提高H-Ras蛋白表達，促進腫瘤細胞增殖和轉移。使用dCas13b-FTO和dCas13b-ALKBH5去甲基化系統特異性去除HRAS的m⁶A修飾后，H-Ras蛋白表達受到抑制，腫瘤細胞的增殖和轉移能力也顯著降低（圖）。

　　該研究解析了HRAS的表觀轉錄調控在驅動腫瘤發生發展中的重要作用與機制，為靶向Ras的腫瘤精準治療提供了新的理論基礎和策略。