我國科學家發現抗癲癇藥物VPA可用于治療自身免疫病

　　近10多年來，開發老藥的新治療作用，并在此基礎上進一步開發出新藥，成為了藥物研究的重要發展趨勢之―。6月25日，Journal of Biological Chemistry在線發表了同濟大學生命科學與技術學院、中科院上海藥物研究所及華山醫院合作研究的有關老藥新用的又一新成果。

　　多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種與神經系統相關的自身免疫性疾病，是僅次于創傷的中青年人致殘原因，目前尚缺乏有效的治療藥物，有著“死不了的癌癥”之稱。Valproic acid（VPA）具有抗驚厥及穩定情緒的作用，臨床上主要用于治療癲癇、雙相情感障礙及重度抑郁癥。VPA的主要分子靶點是組蛋白去乙酰化酶（HDAC），通過對HDAC的抑制，VPA可以調控細胞的增殖、凋亡及分化，因此近年來發現VPA也可用于癌癥等與細胞增殖異常相關的疾病治療。

　　利用MS的動物模型EAE小鼠，博士生呂婕、副教授杜昌升等研究了VPA的藥效，發現VPA的治療可以使EAE小鼠發病時間推遲，發病癥狀減輕，發病率降低，并且中樞神經系統的炎癥細胞浸潤顯著減少。T細胞平衡失調是導致MS/EAE的主要原因。研究發現，VPA可以在體內外抑制T細胞的過度增殖及分化，并誘導活化的T細胞凋亡，從而恢復T細胞的動態平衡，減輕EAE病情。而其促凋亡機制是通過上調caspase蛋白來實現的。

　　目前臨床用于MS治療的口服藥物非常缺乏，而VPA具有良好的口服生物利用度，其在自身免疫病治療中的應用值得期待。本研究同時也提出了HDAC可成為自身免疫病治療的靶點。

　　本研究工作是在謝欣研究員指導下完成。謝欣研究員是上海藥物所課題組長，國家新藥篩選中心副主任，同濟大學生命科學與技術學院兼職教授，博士生導師。主要從事基于GPCR的新藥發現及機制研究，以及小分子化合物調控干細胞命運的研究。研究組在不久前報道了靶向半胱氨酸白三烯受體的抗哮喘藥物可用于治療MS (Journal of Immunology. 2011;187(5):2336-45)。本研究工作中的MS病人樣品由華山醫院的吳志英教授團隊采集提供。

　　本研究工作得到自然科學基金委、科技部以及上海市科委項目的支持。

　　圖A-C表明，VPA對EAE臨床癥狀有顯著的緩解作用；

圖D和F：HE染色顯示，VPA給藥后免疫細胞對脊髓的浸潤大大減少；

圖E和G：快藍染色顯示，VPA給藥后脊髓白質的脫髓鞘現象有效緩解。