我國細胞免疫治療腫瘤或將進入快車道

　　“細胞免疫療法為人類對付腫瘤開辟了另一條蹊徑。”這是上海交大醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所研究員、科濟生物醫藥（上海）有限公司董事長李宗海在題為《新一代CAR-T技術的發展與挑戰》的學術報告中表達的觀點。

　　事實上，由李宗海領銜的團隊在過去一年里，完成了全球首個針對難治或復發性肝細胞癌的CAR-T一期臨床試驗。公司現擁有包括第四代CAR-T等六十多項CAR-T相關的國內外專利，在多個靶點、多種癌癥上均有獨特的國際臨床研發計劃和策略。

　　CAR—T細胞成國際研究熱點

　　中國工程院院士、上海市腫瘤研究所名譽所長顧健人告訴記者，中國國家癌癥中心2015年統計表明，我國年均預估癌癥新發病例429.16萬例，死于癌癥的人數高達281.42萬人，每分鐘就有約8人被診斷為癌癥。癌癥真的無法被消滅嗎？近年來，CAR—T細胞（Chimeric

　　Antigen Receptor，CAR）對白血病等部分血液腫瘤療效顯著，在實體腫瘤治療領域的轉化研究也已起步。

　　李宗海介紹說，腫瘤從本質上講是由自體細胞衍化，并且與免疫系統互作、勾結與妥協的產物。免疫系統中的關鍵成員---T淋巴細胞好似人體內的執法警察，專門識別清除異常的細胞。在腫瘤發生發展過程中T淋巴細胞往往喪失了有效識別清除腫瘤細胞的能力。因此，改造免疫系統，特別是其關鍵成員T細胞，讓它恢復識別并清除腫瘤的能力變得十分關鍵。

　　CAR-T的中文名稱是“嵌合抗原受體修飾的T淋巴細胞”。“CAR”是一種分子修飾物，包含識別腫瘤抗原的抗體序列，使T淋巴細胞具有對腫瘤的靶向識別能力。一旦T淋巴細胞被CAR修飾，就猶如裝上衛星導航系統，能使其準確識別并消滅腫瘤細胞。“美國諾華制藥等企業今年3月份都提交了針對白血病或淋巴瘤的CAR—T新藥上市申請，有望近期上市惠及患者，但是CAR—T細胞在實體瘤治療領域的轉化研究尚在起步階段。”

　　2013年，美國《科學》雜志將癌癥免疫治療評為“年度十大科學突破”之首，因為這種新療法顯示出很好的臨床效果：一些白血病患者接受CAR-T細胞制劑注射后，奇跡般康復。如今，CAR-T治療白血病（屬于血液腫瘤）的有效率可達到94%，但用于實體瘤治療尚有待攻克。

　　“血液腫瘤好比分布在血液里的散兵游勇，實體瘤則是碉堡里的頑敵，用免疫細胞消滅實體瘤要打攻堅戰，難度很大；針對實體瘤的CAR-T細胞至少要面對三個挑戰：即靶點、腫瘤細胞異質性、腫瘤微環境異質性；一旦克服這三個挑戰，那么很多患者有可能得到治愈。”李宗海說。

　　CAR-T治療實體瘤獲突破

　　因此，他一直在這個領域努力探索，并取得了令人矚目的成績。憑借對腫瘤靶點、抗體分子設計的深入研究，他帶領團隊在CAR-T治療實體瘤領域取得了突破。2014年10月，他們在學術期刊《臨床腫瘤研究》上，發表了國際上第一篇有關CAR-T治療肝癌的論文。動物實驗顯示，他們研發的CAR-T細胞制劑僅注射一針，就能徹底消滅小鼠體內的肝癌細胞。在腦癌實驗中，他們設計的CAR-T則完全清除了小鼠顱內的膠質瘤。

　　從2005年出任生物治療研究組長，到2015年推動CAR-T細胞制劑進入肝癌、腦癌臨床試驗，李宗海團隊可謂“十年磨一劍”。據李宗海介紹，現在經過他發明的CAR-T治療的患者，最長無病生存已經達到20個月了；相關臨床研究成果將在2017年美國臨床腫瘤學會年會ASCO展示。

　　推進科技成果走向臨床

　　“CAR-T細胞等新藥研究需要大量的人力物力。為了促進科研成果盡快走向臨床，早日惠及患者。” 李宗海告訴記者，他于2015年牽頭創立的中國首家CAR-T細胞研發型企業---科濟生物醫藥（上海）有限公司與上海市腫瘤研究所建立產學研合作聯盟，致力于原創性CAR-T細胞治療的發展，積極推動科研成果轉化。據透露，目前科濟公司已經擁有原創性候選CAR-T產品十余個，覆蓋白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、腦膠母細胞瘤、食管癌等人體大多數腫瘤，其中肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌的CAR—T 產品為國際首創，在國際實體瘤CAR-T細胞治療領域呈領先地位。

　　2016年，科濟生物醫藥（上海）有限公司獲得3000萬美元融資，估值達到了1.73億美元。目前公司已經在香港及美國設立了子公司，并且于去年年底正式在美國啟動臨床前研究，有望于今年正式獲得美國FDA批準開始臨床研究。

　　更加令人驚喜的是，不久前正式完成了嚴格按照國家藥監局注射液GMP標準建立的3100平方米細胞制備中心，這為CAR-T細胞產品的制備并安全用于人體提供了非常重要的設施保障。這標志著我國在實體瘤CAR-T細胞治療原創性科研成果產業化進程上邁出了實質性一步。

　　有了資金，人才也得到快速充實，目前公司已經擁有包括國家青年千人等人才100名；高度重視國內外知識產業申報，每年僅知識產權維護費用高達數百萬元。令人欣喜的是在工藝開發上也有了突破性進展，將大大降低CAR-T的生產成本，從而為中國患者提供用得起的CAR-T細胞治療手段。李宗海坦言，沒有單位的支持，沒有產學研這條路，沒有社會資本的介入，那么就不可能有科濟的今天。

　　在仁濟醫院副院長、上海市腫瘤研究所所長戴慧莉看來，國際上開發一種創新藥物，平均要投入10億—15億美元。以CAR-T臨床試驗為例，每個患者試驗的成本高達數十萬元，沒有企業和資本的介入，是不可能完成的。她表示，研究所在保留其工作平臺及對其進行同等考核的基礎上，鼓勵李宗海以公司制的形式探索創辦企業。“對社會、單位、研發團隊和投資方都有益的合作模式目前還在探索與實踐中，希望最終的研究成果能夠盡快轉化并產業化，讓更多的腫瘤患者受益。”

　　作為中國首家專注于CAR-T細胞免疫治療的創新型企業，科濟生物公司目前已經完成了十來個靶點的CAR-T產品早期開發，所用抗體全部是自主研制的全人或人源化抗體；研發的新靶點的針對胃癌/胰腺癌等的CAR-T細胞治療手段，將于近期開展臨床研究。同時還開發了原創性的通用型免疫細胞治療手段等。

　　而李宗海提出的公司發展目標更令人眼睛一亮：在2018年底前將至少申報5項國家食品藥品監督管理總局（CFDA）新藥臨床研究批件；申報1至2項美國食品和藥物管理局（FDA）臨床研究批件；力爭在2020年讓第一個CAR-T產品上市。李宗海表示，從科研成果轉化的角度看，更重要的是能開發出有效治愈腫瘤的藥物，為人類健康保駕護航。