我所發現丙酮酸進入線粒體過程中的關鍵調控分子

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　　近日，我所中藥科學研究中心（2800組群）樸海龍研究員等在核酸結合蛋白YBX1調控miRNA生物學合成促進肝癌轉移機制研究（Cancer Comm.，2021）的基礎上, 進一步發現YBX1可定位于線粒體內外膜間隙（IMS），并與丙酮酸轉運蛋白（MPC1/2）相互作用抑制丙酮酸進入線粒體，進而促進癌癥轉移的生物學現象，為癌癥轉移的靶向藥物開發提供了新思路。

　　YBX1是一個經典的DNA/RNA結合蛋白，因其調控的許多靶蛋白與腫瘤的發生發展及轉移高度相關而備受關注。癌癥轉移是癌癥研究中一個至關重要的領域，因為它直接影響著患者的生存率和治療效果。癌細胞從原位向遠端器官轉移的過程中，為了克服能量匱乏以及實現在新的環境中快速增殖，常發生適應性代謝改變。研究表明，大部分轉移的腫瘤細胞會獲得更高的糖酵解能力。然而，由于錯綜復雜的癌癥代謝穩態機制，制約了癌癥轉移靶點的研究。

　　本工作中，研究人員首先通過免疫熒光和分離細胞器分析YBX1蛋白的亞細胞定位，發現小鼠MEF細胞中幾乎沒有YBX1蛋白定位于線粒體，而在許多腫瘤細胞以及人胚胎腎HEK-293T細胞中，存在較多的YBX1蛋白線粒體定位。與之前研究不同，研究人員發現YBX1定位于線粒體的IMS中，并且YBX1蛋白的C末端結構域（CTD）是其定位于線粒體必不可少的結構域。隨后利用蛋白質相互作用質譜，研究人員發現線粒體中的YBX1與MPC1/2存在潛在的相互作用。研究人員進一步結合免疫共沉淀和熒光共振能量轉移實驗發現，YBX1蛋白可以通過其冷休克結構域（CSD）結合MPC1/2蛋白并抑制丙酮酸進入線粒體。通過穩定同位素13C標記的葡萄糖和丙酮酸示蹤技術分析，研究人員發現下調或敲除細胞中YBX1的蛋白表達，一方面促進線粒體中丙酮酸轉化生成檸檬酸、丙氨酸以及草酰乙酸，增加了細胞的耗氧速率近兩倍；另一方面也降低了30%的細胞內乳酸生成和線粒體對谷氨酰胺的依賴。最后，在腫瘤細胞和腫瘤細胞異種移植的小鼠中，研究人員發現YBX1抑制MPC1/2復合體并沒有改變細胞的增殖能力，而是促進了腫瘤細胞的轉移能力。上述研究結果揭示了線粒體中的YBX1調控腫瘤細胞轉移的新機制。

　　相關成果以 “Mitochondrial YBX1 promotes cancer cell metastasis by inhibiting pyruvate uptake”為題，發表在《生命代謝》（Life Metabolism）上。該工作的第一作者是我所2800組群博士后陳歡。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、遼寧省興遼英才計劃等項目的支持。（文/圖 陳歡）

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/load038