我所基于空間多組學技術揭示MASLD中GPR35的脂代謝調控機制

近日，我所本草物質科學研究室（2800組群）梁鑫淼研究員和樸海龍研究員團隊運用前沿空間代謝組學和空間轉錄組學技術，深入剖析了肝臟的區帶化特性（Liver Zonation）。該團隊結合肝臟區帶化特性，揭示了G蛋白偶聯受體——GPR35在調節代謝功能障礙相關脂肪肝病（MASLD）中的關鍵機制，有望為脂肪肝病的預防、治療和管理，以及藥物靶點和相關藥物開發等提供新的策略和路徑。

在全球范圍內，代謝功能障礙相關脂肪肝病（MASLD）作為一種日益增長的代謝性疾病，對人類健康構成了嚴峻挑戰。然而，對于其深層分子機制的理解仍然有限。

研究發現，在高脂飲食條件下，GPR35基因敲除（KO）小鼠體重顯著增加，脂肪肝癥狀加劇，肝臟中甘油三酯（TG）積累增多，并伴隨著鞘脂代謝的活躍，表明GPR35與肝臟脂代謝的調控關系密切。本研究進一步采用了空間轉錄組學和空間代謝組學技術進行解析，對多種組學進行整合，揭示了在肝臟不同區帶內GPR35對代謝物和基因的調控特征。這些區帶化特征揭示了GPR35調節肝臟脂代謝的潛在機制。其中，值得注意的是，抗炎因子ELF4在肝臟Zone 2區域受到調控，而脂質穩態關鍵因子CIDEA在Zone 1區域受到調控。此外，肌苷-3',5'-環磷酸（3',5'-cyclic IMP）在中心靜脈區域的分布，在GPR35 KO小鼠肝臟區域中減少。研究不僅闡明了GPR35在肝臟區帶化及MASLD中的作用，還發現了新的可能與GPR35功能相關的基因及代謝物，為深入研究GPR35調節脂質代謝的機制提供了新的視角。這些發現對于開發MASLD的新療法具有一定的指導意義，有望為脂肪肝病的治療和管理提供新的策略。

樸海龍等長期開展代謝穩態、癌癥代謝的功能分子機制，及基于多組學整合的疾病生物分子網絡研究，在前期工作中發現了肝癌脂代謝異常的關鍵分子機制（Nature Communications，2022），肝癌代謝異質性相關分子分型及潛在生物學機制（Advanced Science，2021；Nature Communications，2024）和代謝分子促進癌癥發生和轉移的功能與機制（Cell Metabolism，2021；Gut，2023；Life Metabolism，2023）。

相關成果以“Spatial multi-omics characterizes GPR35-relevant lipid metabolism signatures across liver zonation in MASLD”為題，發表在Life Metabolism上。該工作的共同第一作者為我所出站博士后吾夏爾·吾提克爾博士、博士研究生張怡然。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、遼寧省興遼英才計劃、大連市科技之星、我所創新基金等項目的資助。（文/圖?張怡然、吾夏爾·吾提克爾）

文章鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loae021