我所揭示骨骼肌三聯體在“興奮收縮”耦合中的偶聯運動機制

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近日，我所分子反應動力學國家重點實驗室分子模擬與設計研究組（1106組）李國輝研究員團隊與中國科學院生物物理研究所孫飛研究員團隊、北京大學醫學部尹長城教授合作，利用冷凍電子顯微術解析了小鼠骨骼肌三聯體的天然結構，同時利用分子動力學模擬揭示了三聯體超復合結構結合界面和協同耦合機制關聯的結構動力學機制。

在骨骼肌收縮的“興奮-收縮”耦合（ECC）生物過程中，骨骼肌三聯體扮演重要的角色。在骨骼肌橫小管膜上的一種鈣離子通道二氫吡啶受體（DHPR）感知興奮信號后，通過與下方肌漿網膜上的高通量鈣通道蛋白RyR1的結合偶聯引起肌漿網釋放鈣，誘導隨后的肌絲收縮。這個復雜的生物信號轉導涉及肌漿網膜上RyR1聚集的特定排列，以及RyR1與橫小管膜上四個DHPR的相互作用模式。然而，由于缺乏結構細節，其分子機制尚不清楚。

本工作中，原位結構解析實驗團隊與李國輝團隊合作，共同揭示形成特定排序陣列下的RyR1超復合物，以及RyR1-DHPR超復合物在“興奮-收縮”耦合過程中的動態分子偶聯運動機制。原位結構解析實驗團隊利用原位冷凍電子顯微術在分子分辨率上解析了16.7 ?分辨率的小鼠骨骼肌三聯體的天然結構。其中，RyR1復合物（包含RyR1、FKBP12和鈣調蛋白）形成“右角-右角” 結構域排列方式，同時發現RyR1能夠與橫小管膜上四個DHPR結合。為了了解RyR1s右角對角排列的生物學重要性，李國輝團隊通過多尺度分子動力學模擬進一步揭示了不同狀態下RyR1復合物二聚之間，以及RyR1復合物與上層膜的四個DHPR蛋白之間的結合界面和協同耦合機制關聯的結構動力學。三聯體超復合物的原位結構為它們在骨骼肌中的機械偶聯提供了直接證據，結構解析與分子動力學模擬共同揭示控制骨骼肌“興奮-收縮”耦合中超復合物結合界面和協同耦合機制關聯的分子機制。

相關研究成果以“In situ structural insights into the excitation-contraction coupling mechanism of skeletal muscle”為題，于近日發表在《科學前沿》（Science Advances）上。該工作的共同第一作者是中國科學院生物物理研究所徐嘉樹博士和我所副研究員廖晨伊。以上工作得到了國家自然科學基金、中國科學院B類先導專項“生物大分子復合體結構與功能的跨尺度研究”等項目的支持。（文/圖 廖晨伊）

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adl1126