1． 手性藥物及中間體發展起因及意義
在生命的產生和進化過程中，造成了生物體內的蛋白質，核酸, 酶和細胞表面受體具有特定的手性結構，因此生物體對不同立體手性分子具有不同的生理和化學反應，從而導致光學活性不同的手性分子具有不同的藥理和毒理作用。最著名的例子是20世紀50年代中期，歐洲的反應停事件，反應停（沙利度胺Thalidomide）作為鎮靜劑，用于減輕孕婦清晨嘔吐，結果導致產生1.2萬海豹畸形兒的悲劇。后來研究表明只有R－沙利度胺具有鎮靜作用，S－沙利度胺具有至畸作用。大多數手性藥物中不同的光學異構體具有不同的藥理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治療帕金森的藥物，而D－多巴卻有嚴重的副作用。β－受體阻斷劑普萘洛爾S－體的活性是R－體的98倍。左旋西替利嗪的抗過敏活性是混旋體二倍。其右旋體沒有活性且有副作用。不僅醫藥如此，農藥，除草劑，植物生長調節劑，甜味劑和香料都表現出不同的手性識別，如甜冬素的右旋體具有甜味，其左旋體具有苦味。檸檬烯的左旋體為檸檬味，其右旋體為橘子味。除草劑Metolachlor四種異構體中只有兩種異構體有活性。鑒于不同的光學活性的手性分子具有如此大的差異，1984年荷蘭藥理學家Ariens極力倡導手性藥物以單一對映體上市，他的觀點得到藥物部門的重視，歐洲，日本和美國的藥政部門相繼做出了相應的管理規定，如美國FDA1992年5月規定：手性藥物以單一對映體的形式能更好的控制病情，簡化劑量－效應關系。雖然不排除以消旋體申請藥物，但要分離對應體，分別進行實驗，說明手性藥物中所含單一對映體的藥理，毒性和臨床效果。否則對映體有可能作為50％的雜質對待，難以批準。自此之后，手性藥物的市場一直保持快速增長的態勢，手性藥物的研發已成為當今世界新藥研發的發展方向和熱點領域。從而也帶動了手性中間體的發展。
2． 目前手性藥物及中間體的市場狀況
自1992年以來，手性藥物的市場一直保持快速增長的趨勢。1995年全球手性藥物的銷售額為557億美元，比1994年增長23%，占世界藥品銷售額22%。1996年為729億美元，增長30.9%，1998年為994億美元，占藥品市場總額30%。1999年超過1千億美元為1150億美元，1995-1999年5年內全球單一光學活性體的手性藥物銷售額翻了一翻。2003年達到1460億美元并以8%年增長速度增長。據統計在2003年世界十大銷售的藥物中，以單一光學活性體銷售的手性藥物就有六個（表1）。
除此之外，全球新上市的藥物中, 手性藥物也呈現明顯上升趨勢；1990-1993年共批準36個, 平均每年為9個，1994年26個，1996年為29個。1998-1999年上市的手性藥物占上市藥物50%以上。目前正在開發的1200種藥物中, 手性化合物為820種，單一光學活性體為620個，而處于Ⅱ/Ⅲ臨床的實驗藥物中, 80%是單一光學活性體。專家預測到2005年全球上市的化學合成新藥有60%的為單一光學活性體。從以上分析看出手性藥物的時代已經來臨。從而也促進了手性中間體和手性技術的迅速發展。
2002年手性化合物的市場為70億美元，55%使用傳統技術（手性源和拆分）獲得的。35%使用化學催化生產的。10%是生物催化獲得的。預計2004年手性化合物的銷售額可達85.7億美元。2005年可達到95億美元，但所用的手性技術變化不大。49%來源于手性源和拆分；36%來源于化學催化；16%來源于生物催化。2009年手性工業的市場可達到149.4億美元，年增長為11.4%。所用的手性技術變化為41%來源于手性源和拆分；36%來源于化學催化；22%來源于生物催化。傳統技術仍然占有重要地位。但這和目前化學家研究興趣形成鮮明的對照。具CA統計1994年與手性技術相關的論文為1300篇到2003年達到4400篇。在這10年發表的24000與手性技術相關的研究論文中；72%
表1 2003年全球十大暢銷藥物
商品名 銷售額 成分 活性體 用途（億美元）
Lipitor 103 阿托伐他汀 單一光學活性體 降血脂Zocor 61 辛伐他汀 單一光學活性體 降血脂Zyprexa 48 奧氮平 非手性 精神病Norvasc 45 氨氯地平 混旋體 高血壓Procrit 40 紅細胞生成素 蛋白質 貧血Prevacid 40 蘭索拉唑 混旋體 胃潰瘍Nexium 38 S-奧美拉唑 單一光學活性體 胃潰瘍Plavix 37 氯吡格雷 單一光學活性體 抗血栓Advair 37 沙美特羅 混旋體 抗哮喘 氟替卡松 單一光學活性體 抗炎Zoloft 34 舍曲林 單一光學活性體 抗抑郁藥
總計 483
是化學不對稱合成方法；18%是手性源和拆分方法。10%是生物技術。說明研發投入與產出不成比例。其主要原因是化學家關注是新的方法而很少關注成本，同時只是實驗室小試。而能否實現工業化的關鍵并不在于技術是否新奇。而在于成本是否可行，放大到工業化運行是否穩定。化學催化的不對稱合成方法往往其底物合成較困難，同時放大到工業化中手性催化劑成本較高，同時易中毒，往往會造成產品光學純度降低。因此到目前為止，采用化學催化的不對稱合成方法制備手性化合物仍然是精細化學品生產中高風險的行業。
3． 手性藥物及中間體的制備方法
隨著手性化合物的需求增加，手性藥物及中間體的制備方法也有了很大發展，一般分為四大類：（1）混旋體的拆分，包括：優化結晶；非對映體結晶；包結拆分；色譜分離；不對稱轉變；等五種方法。（2）手性源合成。（3）化學催化法，包括化學催化不對稱合成，化學催化的動力學拆分及化學催化的動態動力學拆分。（4）生物催化法：包括發酵法，酶催化不對稱合成，酶催化的動力學拆分及酶催化的動態動力學拆分。
表2實現工業化的化學催化不對稱合成手性化合物工藝
公司 產品 工藝路線 催化劑 規模 特點
Monsanto L-多巴 不對稱氫化 Rh/dipamp 1T/Y ee>95% 易分離Takasago 香茅醇 不對稱氫化 Ru/binap 300T/Y ee>97% 高選擇性S-氧氟沙星中間體不對稱氫化 Ru/Tolbinap 50T/Y ee>94% 高選擇性培南母核 不對稱氫化 Ru/Tolbinap 120T/Y ee>97% 配體循環L-薄荷醇 不對稱氫化 Rh/binap 1000T/Y ee>97% 蒸餾分離Solvias s-異丙甲草胺 不對稱氫化 Ir/josiphos4 10000T/y ee.80% 催化劑循環NSC Technologies手性中間體不對稱氫化 Ru/binap 幾百kg/Y ee>98% 高選擇性Sumitomo Cilastatin中間體 環丙烷化 Cu/Sumitomo 少量 ee>92% PPG-Sipsy 手性中間體 環氧化 Ti/dipt(Sharpless) 幾噸/Y ee>88% 分子篩Merck Crixivan 佳息患 Jacobsen環氧化 Mn/Salen 少量 ee88% AstraZeneca S-奧美拉唑 不對稱氧化 Ti/DET 幾噸/Y ee>92%
優化結晶拆分又稱為直接接種拆分是指在飽和的混旋體溶液中加入一種純對映體晶種使該對映體結晶析出，母液中另一種對映體過量，然后補加混旋體使其保持相同濃度再加入
表3 已實現大規模工業化的酶催化工藝
另一種對映體晶種使另一種對映體結晶析出。循環上述操作可將混旋體拆分。該方法的特點是工藝簡單、成本低，適應大規模工業化生產。但缺點是操作難控制，需要純化產品和消旋化不需要的對映體。拆分效率較低，并且其能用該方法拆分的前提是混旋體必須是左旋和右旋體的混晶。目前用于工業化的著名例子有氯霉素的生產，左旋對羥基苯甘酸。薄荷醇，以及早期的L－谷氨酸的生產。據統計該法生產的手性化合物占目前手性中間體的總量20％。
非對映體結晶是指在混旋體中加入手性拆分劑，使對映體形成非對映體其溶解度不同。通過結晶進行拆分。該方法是目前化學拆分的主要方法，許多手性化合物是通過該方法得到的。如左旋苯甘氨酸是用樟腦磺酸拆分的。左旋西替利嗪中間體，扁桃酸及衍生物，S－溴氰菊酯等。但缺點是使用較昂貴的拆分劑，拆分劑和溶劑的選擇比較盲目主要是憑直覺和經驗，到現在還沒一定規律可尋。
公司 方法 產品 底物 催化劑 特點 規模
Avecia 動力學拆分 （S）-2-氯丙酸 混旋2-氯丙酸 全細胞S-脫氯酶 去除R-脫氯酶 幾千噸/YBASF 動力學拆分 多品種手性胺 混旋體 脂肪酶 操作簡單 >1千噸/Y發酵法 L-賴氨酸 葡萄糖 谷氨酸棒桿菌 ― > 100噸/Y 動力學拆分 手性醇 混旋醇 脂肪酶 選擇性乙酰化 幾百噸/Y 動力學拆分 R-扁桃酸 混旋氰醇 氰基水解酶 通過平衡消旋 幾噸/YChirotech 動力學拆分各種氨基酸 混旋N-乙酰氨基酸 D-氨基酰化酶 選擇性水解化公斤-噸/Y (DOW) Lonza 氧化 L-肉毒堿 4-三甲基丁酸 全細胞，脫氫酶， 生產規模大 千噸/Y 水解 尼可酰胺 尼可氰 固定化細胞，氰解酶 不用酸堿 3000噸/YDSM 選擇性合成 阿斯巴甜 混旋苯丙氨酸甲酯 嗜熱蛋白酶 產品純度高 2500噸/Y 酶法合成 氨芐頭孢 D-苯甘氨酸酰胺或甲酯青霉素酰化酶 無污染，低能耗 100 T/Y水解 合成 6-APA, 7-ADCA 青霉素G/V 青霉素酰化酶 生產規模大 千噸/Y 動力學拆分 (2R,3S)-3-對甲氧基混旋體 脂肪酶 光學純度高幾百噸/Y苯基縮甘甲酯 動態拆分 D-對羥基苯甘酸 混旋苯海因 海因酶 脫羰酰胺酶 同時消旋 幾千噸/Y 選擇性合成 L-天冬氨酸 富馬酸 氨基裂解酶 生產規模大 1000噸/YRoche 發酵法 維生素B2 葡萄糖 基因工程 枯草芽孢桿菌 生產規模大 2000噸/yDegussa 發酵法 L-蘇氨酸 葡萄糖 全細胞 生產規模大 幾千噸/y 動態拆分 L-氨基酸 混旋N-乙酰氨基酸 L-酰化酶 化學或酶消旋 100噸/y 選擇性合成 L-叔亮氨酸 三甲基丙酮酸 亮氨酸脫氫酶 － 幾噸/YAjinomoto 選擇性合成 L-多巴 鄰苯二酚，丙酮酸 酪氨酸-酚裂解酶 － 250噸/Y
包結拆分是由日本化學家Toda提出的主要是利用主－客體化學的原理，使手性化合物和其中一種對映體形成穩定的包合物從而實現對映體拆分。如最近Merck公司采用略過量的N－芐基辛克寧為手性主體與R－聯二苯酚形成包合結晶留在母液中的S－聯二苯酚光學純度ee>99.8％.該方法有較好的工業化前景。
色譜拆分主要有氣相色譜法，高效液相色譜法，毛細管電泳法和模擬流動床色譜法。其中氣相色譜法，高效液相色譜法，毛細管電泳法主要廣泛用于手性化合物的分析。制備高效液相色譜法可用于少量手性化合物的制備。最有大規模生產前景的是模擬流動床色譜法（SMB），它是由多根色譜柱組成的連續流動色譜，溶劑可循環使用。色譜柱可做到從50mm－200mm。分離的量可達到幾克－幾噸。特點是適應多品種手性化合物，放大快，分離純度好，并且目前手性固定相的技術成熟。Chiral Technologies公司已經實現S－咪康唑（ miconazole）商業化制備，ee>99%成本為121美元/kg，而目前化學法為200美元/kg。其最大缺點是前期投入過高約為1500萬美元。投資回收時間較長。
結晶誘導不對稱轉變法拆分（Crystallization-Induced Asymmetric Transformation）是指在形成一種對映體結晶拆分的同時，加入消旋催化劑使另一種對映體消旋化。從而達到由混旋體一次轉變成單一光學活性體。省去消旋化步驟。是非常有工業化前景的一種拆分方法。典型的例子有對羥基苯甘氨酸的不對稱轉變法拆分，2R3R－氯氰菊酯合成。
手性源合成：手性源合成即是最傳統也是最常用的手性化合物的合成方法；分為兩種，一種是直接利用手性源的手性中心，手性源化合物作為反應物合成新的手性化合物。另一種是手性源化合物作為附屬物誘導產成新的手性中心合成新的化合物。目前有大量的天然手性源化合物如糖類（蔗糖，葡萄糖，乳糖，果糖等），有機酸（乳酸，酒石酸，蘋果酸等）氨基酸類，烯萜類以及生物堿類化合物。它們的價格便宜與大宗的石油產品接近。它們可以作為手性底物和附屬物用于合成手性化合物。當你要合成手性化合物時首先要想到的是用手性源法合成。比較成功的例子有：由羥基丁酸合成培南母核，卡托普利，由氨基酸合成Enalapril, Lisinopril, Alitame Fluvalinate。L－酒石酸作為手性附屬物萘普生，s－布洛芬等。
化學催化的不對稱合成法：從理論上講，采用催化量的手性催化劑，使潛手性化合物或混旋體高收率的一次轉化為高光學純度的手性化合物是最經濟的路線。各國政府和公司也投入了大量的財力，許多化學家在這一領域做了大量的研究工作，發表了許多論文和著作。化學催化的不對稱合成也取得重大進展，2001年的諾貝爾化學獎授予了在這一領域中有突出貢獻的三名美國和日本的化學家。目前已有十幾條的不對稱合成工藝用于工業化生產（見表2）。并且目前有37種工藝正在中試中。還有28種工藝正在小試開發階段。開發的重點在于不對稱氫化反應（中試31個，小試20個）；不對稱雙羥基化反應（中試1個，小試4個）；不對稱雙鍵環氧化和硫醚（中試2個，小試2個）；不對稱的異構化、環氧化物開環、和加成反應（中試3個，小試1個）。盡管目前還存在著許多問題如：需要制備特殊底物，手性催化劑比較貴，放大時操作運行穩定性有時較差。但其前景是勿庸置疑的。
生物催化法合成手性化合物：近年來隨著生物技術的發展，酶催化劑的性能有了很大提高，同時酶的價格也有很大降低。酶的一些傳統觀念發生了很大的變化。酶催化反應的特點是反應立體選擇性強，反應條件溫和。大部分是在水相進行。是一種綠色的不對稱合成工藝，隨著人們環保意識的增強，酶催化合成手性化合物越來越受到人們重視。到2000年為止，大約有100多條工藝用于手性化合物的生產。并且有許多工藝在開發之中。比較典型用于工業化生產的工藝見表3。
4． 手性藥物及中間體的未來前景展望
手性藥物及中間體在相當長的一段時間里，仍將是研究開發的熱點。今后解決的問題是制備新的手性藥物和采用更先進的工藝降低產品價格。因此新的藥物合成與新工藝的開發將是以后的發展方向。目前值得注意的是1.采用模擬流動床技術（SMB）用于工業化的拆分。該方法隨著手性固定相材料成本降低，初期投資將會減少。由于該技術具有可對多種手性化合物有效拆分的特點，將會有較好的前景。2. 傳統的拆分方法和手性源合成方法在相當長一段時間里仍處于手性化合物制備的主導地位，新的有效的拆分劑，拆分方法以及拆分規律仍需要發展。3.化學催化的不對稱合成方法將會有較大發展。需要解決，底物合成復雜，手性催化劑太貴（可采用固載法解決）的問題。同時需要發展新的廉價的手性催化劑和催化工藝。4. 生物催化將在手性化合物的生產中占有越來越重要的地位。采用生物技術提高酶的活性、選擇性及適應性將是以后發展的方向。由于我們國家在手性技術方面發展比較落后，尤其是在工業領域中，急需加大手性技術的投入與研發。形成有自己的知識產權的手性技術。
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