找到正確的靶點防止髓母細胞瘤復發

當MUSC Hollings癌癥中心研究員Jezabel R. Blanco博士開始研究神經科學時，她先是作為研究生，后來作為博士后研究員，她的研究重點是在神經退行性變和癌癥的背景下，了解大腦疾病的潛在機制，但主要是從基礎研究的角度。

然而，在她于2020年來到MUSC達比兒童研究所和霍林斯癌癥中心擔任助理教授后，她開始與治療兒童腦癌患者的醫生合作，并與其中一些孩子的家庭互動。她聽到了他們關于患有髓母細胞瘤(她研究的癌癥)兒童的故事，他們的第一手資料改變了她對事物的看法。

她說:“與他們接受的治療有關的毒性是可怕的。”

此外，由于對兒童癌癥的研究少于對成人癌癥的研究，用于治療髓母細胞瘤的大多數藥物都是幾十年前的——最新的是在20世紀90年代末開發的。她說，其他一些藥早在六七十年代就得到了批準。當病人復發時，醫生沒有任何其他的選擇。雖然成神經管細胞瘤的五年存活率約為70%，但對于那些復發的兒童來說，這個數字接近于零。她說，不幸的是，這些兒童中有30%會復發。

這使Blanco決心了解導致復發的生物機制，以便開發新的藥物。

“我們需要為這些孩子提供更好的治療。我們需要更有針對性的治療，這樣它們的毒性就會更小，更有效，”她說。

她已經在進步了。

布蘭科最近得知她獲得了V癌癥研究基金會的資助，她是霍林斯大學第二位獲得該組織資助的研究人員。V基金會邀請特定的癌癥研究機構申請其年度資助，每個機構每年只能提名一名研究人員。

V基金會的資助將使她能夠繼續研究成神經管細胞瘤復發背后的機制，這項研究將在本月的雜志上發表科學的進步。  

在她的論文中，Blanco重點關注了Sonic hedgehog亞型髓母細胞瘤的患者。髓母細胞瘤根據轉錄譜和拷貝數畸變被細分為四個主要亞組，Sonic hedgehog亞組約占所有髓母細胞瘤病例的30%。

已經有人試圖通過靶向跨膜蛋白SMO或smoothened來阻斷Sonic hedgehog信號通路，SMO或smoothened發生在通路上游。然而，許多使用抑制SMO化合物治療的患者復發了。相反，Blanco的研究表明，在這條通路上更遠處的蛋白質，稱為GLI，或膠質瘤相關致癌基因同源物，應該是目標蛋白。

她說:“如果你使用GLI抑制劑而不是SMO抑制劑，你將針對一群依賴于GLI的SOX2細胞，我們看到這些細胞會促進腫瘤復發。”

她說，研究表明，使用GLI抑制劑不僅使腫瘤變小，而且使其變弱。治療過的腫瘤，一旦轉移到另一只老鼠的大腦中，就不能自我繁殖和生長，而那些暴露在靶向SMO藥物下的老鼠則極具攻擊性。

現在，在V基金會的資助下，她將預測任何抗GLI抑制劑的機制，并尋找聯合療法來防止它們的出現。

“眾所周知，如果你在臨床中使用一種治療方法，腫瘤會找到逃避治療的方法，并再次生長。所以，我們正在尋找將數據轉化為臨床的最佳組合。”

布蘭科說，她的動力是讓孩子們在現實世界中有所不同。

“我想說，95%的情況下，研究是在老鼠的房間里進行的，僅此而已。所以，你公布了數據，即使數據是好的，它也不會送到診所。我的夢想是能夠將我的研究轉化為臨床。”

每年約有350例新的髓母細胞瘤病例，這種癌癥被歸類為罕見疾病，不像更常見的癌癥那樣受到關注。但對布蘭科來說，這是她更有理由把所有精力放在這項研究上的原因。

“有很多癌癥中心，他們并不想投資于兒童癌癥研究。但MUSC Hollings做到了，”她說。“這些孩子的生命對我很重要，對MUSC也很重要。”