據國家癌癥中心最新統計數據顯示：中國每年癌癥死亡人數300萬，肺癌遙遙領先，高達71萬，其中85%的新診斷肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）。為了提高癌癥患者的生存率，抗癌藥物的研究成為新藥研發的重中之重。
印度博拉科學技術學院學者Makhan Kumar發現抗瘧藥物奎那克林能夠與FGFR1的激酶結構域結合并抑制其活性，有望成為NSCLC的治療藥物。
FGF（成纖維細胞生長因子）是人體細胞外生長因子的一種，其受體FGFR是一種跨膜蛋白質，屬于受體酪氨酸激酶。FGFR在多種惡性腫瘤的生成過程中發揮重要作用，可以增強惡性腫瘤的侵襲性、促進癌癥轉移、產生耐藥性，因此成為靶向藥物開發的理想靶點。目前已有四種靶向FGFR激酶活性的抑制劑被批準應用于臨床，包括樂伐替尼（用于碘難治性甲狀腺癌），普納替尼（耐藥CML），培唑帕尼（腎細胞癌和肉瘤）和瑞戈非尼（用于結直腸癌和胃腸道基質瘤）。
2012年美國馬薩諸塞州總醫院肺科博士Rebecca S.Heist在《Journalof Thorocic Oncology》雜志上發表題為“FGFR1 Amplification inSquamous Cell Carcinoma of The Lung”的文章，指出FGFR1是鱗狀細胞肺癌的一個潛在分子靶標。2014年瑞士伯爾尼大學醫院放射腫瘤學系學者N Cihoric在《British Journal of Cancer》雜志上發表題為“Prognosticrole of FGFR1 amplification in early-stage non-small cell lung cancer”的文章指出FGFR1在NSCLC的發生、進展中起到關鍵作用。FGF/FGFR1自分泌環激活可以對肺癌靶向治療產生耐藥性。因此，只要抑制NSCLC癌細胞中FGFR1的作用，就能抑制其腫瘤細胞的發生、發展，并能減少耐藥性的產生。
奎那克林是一種基于吖啶的合成抗瘧疾藥物，在許多臨床前研究中，其抗腫瘤活性已被充分研究和記錄，具有靶向多種信號通路的優勢，能夠通過激活多個凋亡和自噬信號級聯反應誘導細胞死亡。目前癌癥進入綜合治療階段，能否將奎那克林納入NSCLC的聯合治療成為亟待解決的臨床問題。
Makhan Kumar研究了奎那克林與FGFR1的新型相互作用，發現奎那克林可以通過抑制FGFR1激酶活性來抑制下游細胞過程。
1、奎那克林與分子模擬模型中FGFR1激酶插入結構域周圍的殘基相互作用，結合緊密，產生顯著抑制作用。
在NSCLC癌細胞中，FGFR1使其特異性結合受體發生二聚化，通過精確的連續自磷酸化步驟激活FGF/FGFR1閉環。從Y653殘基的磷酸化開始，基因序列中Y583和585（激酶插入區）、463（并列同構區）、766（C端區）連續磷酸化，Y654作為酪氨酸磷酸化蛋白與Src同源性2（SH2）結合，激活Src激酶。活化的Src激酶通過N-末端的脂肪酸與細胞膜相連接，改變細胞膜/細胞骨架接口位點，從而促進黏附連接和黏著斑轉換。Src本可以引導正常細胞黏附、遷移和分裂，但在NSCLC癌細胞中通過FGF/FGFR1閉環的過度表達，使得癌癥細胞可以不斷分裂、黏附正常細胞、侵襲周圍組織。奎那克林平面環的C，N和O原子形成疏水（π烷基和烷基）結構域，與FGFR1的殘基Tyr572，Glu593，Gln594，Leu595和Asn635相互作用。在整個仿真分子動力學模擬過程中，奎那克林與FGFR1激酶插入結構域周圍的殘基結合的QC-FGFR1復合物穩定性得到驗證。奎那克林與FGFR1的結合對FGFR1進一步誘導下游磷酸化產生顯著抑制作用。
2、奎那克林抑制FGF誘導的FGFR1增殖和磷酸化。
FGFR1誘導的Src激酶激活能促進細胞周期蛋白A、D、D1、D3/CDK4/6復合體以及A/CDK2復合體表達，加速細胞從G1期向S期過渡，引起細胞增殖。為了進一步證實奎那克林在細胞水平上對FGFR1的激酶活性抑制，研究觀察了FGF誘導的FGFR1磷酸化和FGF誘導的A549細胞在不同濃度QC存在下的增殖情況，結果顯示奎那克林在較高濃度下FGFR1激酶活性顯著降低，并且顯著抑制了FGF誘導的A549細胞增殖。
3、奎那克林抑制FGF誘導的細胞遷移和血管生成
FGF/FGFR通路可以誘導內皮細胞的遷移、侵襲和增殖，促進新生血管形成。基于基質膠的細胞遷移測定結果顯示，奎那克林介導的FGFR1激酶活性抑制可以成倍影響細胞遷移和血管生成，這對抑制惡行NSCLC細胞侵襲性具有極大的潛在價值。
研究結果表明，奎那克林具有靶向抑制FGFR1激酶活性的優勢。結合此前對其多靶向誘導細胞凋亡的認識，有望提高奎那克林對NSCLC的臨床應用價值，通過聯合其他抗癌藥物開展針對NSCLC的綜合療法研究，進一步規避臨床副作用，相信不久，作為抗瘧藥物的奎那克林就會作為聯合治療NSCLC的抗癌藥登上新的舞臺。
