探索PI3K抑制劑中國藥企來了

　　磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是脂質激酶類的一個家族，1988年Lewis C. Cantley和同事首次報道該酶的存在，它的作用是將磷脂酰肌醇中肌醇環上3位羥基磷酸化，由于磷脂酰肌醇是一類重要的第二信使分子，因此PI3K與細胞內的信號傳導有密切作用，在很多重要的細胞過程中發揮調控作用，如細胞的生長、分化、增殖、凋亡以及胞內轉運等。

圖一 已上市的PI3K抑制劑

　　隨著對其結構、生理功能等相關科學問題的深入研究，目前已經證實，PI3K信號通路的失調會導致諸如糖尿病、癌癥、血栓、風濕性關節炎等疾病，由于PI3K巨大的治療潛力，引起了眾多制藥企業和學術研究機構的廣泛關注。

　　自2012年至2018年，已有418篇相關化學ZL申報，藥物化學相關ZL達到192篇，此外，Idelalisib于2014年上市，由Gilead 研發，用于慢性淋巴白血病的治療，Copanlisib于2017年上市，由Bayer開發，用于復發性濾泡淋巴瘤的治療，這兩個一類新藥均作用于PI3K。

圖二 PI3K抑制劑開發工具分子

　　PI3K激酶分為三種，分別為I、II以及III，其中第一類PI3K研究最為深入，此類PI3K主要負責3, 4-雙磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4)P2)以及3, 4, 5-三磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4,5)P3)的生成，而根據PI3K I序列的相似性，又可細分為IA (α、β、δ)、IB( γ)，其中IA由受體酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶聯受體（GPCR）以及特定的致癌基因激活，在全身各處均有表達，而IB則僅能被GPCR激活，主要表達在造血系統、表皮細胞以及中樞神經系統。越來越多的證據表明PI3Kα與糖尿病、PI3Kβ與栓塞、PI3Kδ和PI3Kγ與風濕性關節炎以及哮喘之間存在一定的病理關系，抑制相應亞型的PI3K或許能夠為上述疾病的治療提供新的靶點，但目前還尚未證實，僅有癌癥與PI3K的靶點-病理作用得到確認。

　　PI3K的治療機理大致如下：由于PI3K的結構變異或細胞表面受體（RTK、GPCR）的異常，PI3K產生過量的PI(3,4,5)P3，而它是一類細胞內的第二信使分子，激活下游的AKT激酶，引起一系列的級聯反應，最終會促進細胞的生長和增殖，通過抑制PI3K，阻斷過度活躍的AKT信號傳導，達到抑制癌細胞的目的。渥曼青霉素（Wortmannin）和LY294002（圖二）是發現的第一代PI3K抑制劑，但是沒有選擇性，而且還存在明顯的脫靶效應，但是可以作為PI3K抑制劑開發的工具分子。

　　在研的PI3K抑制劑大部分作用于單一靶點，也有一部分作用于多重靶點，例如mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶點），最新的研究成果顯示該靶點也屬于PI3K超家族，它能夠協調細胞的生長、代謝，影響轉錄和蛋白質合成，調節細胞的凋亡、自噬等，北大-清華生命科學聯合中心的劉穎教授團隊曾在2017年的《Cell》期刊上撰文闡述此靶點在相關疾病的作用。

表一 處于研發階段的PI3K抑制劑　*數據來源：PubChem & Cell 2017, 170, 605-635.

　　由于PI3K超家族在腫瘤以及多種疾病治療中的巨大潛力，眾多藥企和研究機構投入大量資源開發此類藥物，表一列舉了目前處于臨床階段的PI3K抑制劑，處于III期臨床的就有6個，而Novartis獨占三席，可以說在新型PI3K抑制劑的開發上，Novarti處于領先地位。輝瑞、GSK、武田制藥等或收購或自研，均推出了自己的PI3K抑制劑，適應癥也從單一的腫瘤擴大到免疫缺陷、哮喘等。

　　隨著對PI3K作用機制的逐步闡明，PI3K抑制劑可發揮的空間還很大，例如糖尿病、栓塞等。新型PI3K抑制劑的研究正如火如荼的進行，第一個此類抑制劑Idelalisib已于2014年獲得FDA批準上市，但存在的毒副作用也不可小覷，還需要對其結構進一步的優化，以期獲得更好的亞型選擇性。

表二 國內處于臨床階段的PI3K抑制劑　*數據來源：藥渡數據

　　目前國內處于臨床開發階段的PI3K抑制劑如表二所示，均處于I期臨床階段，恒瑞醫藥的烏咪德吉項目顯示已經終止，至于這些化合物未來會怎樣，只能靜待I期臨床的結果，雖然在進度上和輝瑞等巨頭有不小的差距，但從無到有就是很大的進步，技術的累積是買不到的，只能慢慢成長！