揭開“快樂遞質”保持穩態的秘密

8月7日，中國科學院生物物理研究所趙巖研究團隊在《自然》發表最新研究成果，這項研究為開發治療多巴胺轉運蛋白（dopamine transporter，DAT）相關精神疾病的藥物提供了重要的指導信息。

作為一種神經遞質，多巴胺是廣為人知的“快樂物質”，在生物的認知、運動、情緒和獎勵等相關過程中發揮著重要的調控作用。而許多精神疾病，如抑郁癥、雙相情感障礙、帕金森綜合征和注意缺陷多動障礙，都與異常的多巴胺水平有關。

維持中樞神經系統多巴胺穩態平衡的關鍵物質之一，就是DAT，它像一個快遞員，可以把被釋放到突觸間隙發揮作用的多巴胺重新回收到突觸前神經元，從而終止多巴胺對下游受體的持續激活，等待下一次神經沖動信號的來襲。由于在調控多巴胺神經傳遞的空間和時間動態中發揮了重要作用，DAT逐漸成為治療上述精神疾病的關鍵靶點。

 在本次研究中，研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了人源多巴胺轉運蛋白DAT未結合底物、結合底物多巴胺、結合治療ADHD藥物哌醋甲酯、結合抑制劑GBR12909以及結合Benztropine的五個高分辨率結構。

研究結果生動展示了人源DAT在多巴胺再攝取過程中精細的底物識別和構象轉換過程，并首次闡明了靶向DAT的精神興奮劑藥物和抗精神興奮劑藥物不同的結合模式。

中國科學院生物物理研究所趙巖研究員為該論文通訊作者，中國科學院生物物理研究所博士研究生李悅、副研究員王先平、博士生孟宇飛、博士生胡拓和北京大學現代農業研究院趙珺研究員為論文的共同第一作者。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07796-0