揭示軟骨細胞向成骨細胞轉分化在骨組織形成中的作用

　　細胞分化是一種得到廣泛研究的現象，它是形成包括胎兒生長和骨折愈合在內的所有發育過程的基礎。最近的一系列研究表明在骨組織形成過程中軟骨細胞向成骨細胞轉分化（chondrocyte-to-osteoblast transdifferentiation）發揮著新的作用。軟骨細胞向成骨細胞轉分化也被稱作軟骨內骨化（endochondral ossification）。

　　雖然轉分化不是一種新現象，而且當成熟細胞從一種分化表型轉換為另一種表型時，它就會發生，但是新數據鑒定出骨折愈合期間軟骨細胞（軟骨）向成骨細胞（骨）轉分化的三種模型。在一項新的研究中，來自美國退伍軍人事務部洛馬琳達醫療保健系統（Veterans Affairs Loma Linda Healthcare System）的Patrick Aghajanian和Subburaman Mohan分析了這三種新出現的模型并對它們進行了分類，以便更好地理解骨骼構建的過程。這些新知識將允許再生醫學領域的生物工程師們能夠加快對骨修復的分子理解。相關研究結果近期 發表在Bone Research期刊上，論文標題為“The art of building bone: emerging role of chondrocyte-to-osteoblast transdifferentiation in endochondral ossification”。

　　圖片來自Bone Research, doi:10.1038/s41413-018-0021-z。

　　在典型的細胞分化過程中，細胞經編程后向產生特定細胞譜系邁進，直至它們達到終末分化和凋亡的終點。轉分化并不遵循一種事先編程好的途徑，而是直接從一種成熟的表型轉換為另一種成熟的表型。在評估新發現的軟骨細胞向成骨細胞轉分化機制之前，這兩名作者 首先回顧了軟骨內骨化的傳統機制。

　　利用骨替換軟骨的典型過程分為初級過程和次級過程，開始于快速增殖的分泌膠原蛋白基質的未成熟軟骨細胞的模板的形成。在初級過程中，軟骨細胞經歷分化而形成骨基質，從而促進骨形成細胞（即間充質基質細胞）進入這個過程并且在胚胎發生過程中分化成成骨細 胞/骨細胞，而軟骨細胞本身變得肥大并經歷凋亡。次級過程類似地發揮作用但是在出生后發生。在這個次級過程中，未成熟的軟骨細胞變得肥大并經歷凋亡，而且血管系統侵入骨組織，并運送骨髓間充質干細胞和破骨細胞前體細胞（osteoclast precursor）以便在骨組 織中心啟動骨形成并且向外周延伸。

　　軟骨內骨化過程也參與自然的骨折愈合過程。這兩名作者對骨形成模型（包括經典途徑和轉分化途徑）進行了分類：

　　（1）軟骨內骨化---一種經典途徑；間充質干細胞分化成軟骨形成細胞（chondrogenic cell）、脂肪形成細胞（adipogenic cell）或骨原細胞（osteogenic cell），隨后在骨形成期間發生終末分化。

　　（2）膜內成骨（intramembranous ossification）也在經典的骨形成（在顱骨、下頜骨和鎖骨中形成扁平骨）期間發揮著重要的作用，而且分化的間充質干細胞直接形成骨膜（periosteum）。

　　（3）軟骨細胞到骨祖細胞模型（chondrocyte to osteogenic precursor model）---在骨快速生長過程中產生干細胞和成骨細胞的機制。這種模型似乎是干骺端（metaphyseal, 長骨的狹窄部分）生長特異性的，而且在胚胎階段，這種生長在大多數部位的初級骨化 （primary ossification）中發生，但是能夠延長到出生后。

　　（4）去分化到再分化（dedifferentiation to redifferentiation）---軟骨-成骨轉分化的另一種觀點：軟骨細胞經歷肥大后要么經歷凋亡，要么去分化為成骨細胞并進一步分化為骨細胞。這種模型在胚胎發育和出生后發育期間以及在骨折愈合期間發生。盡管這種機制 得到研究的支持，但還需開展進一步的實驗解釋來驗證它。

　　（5）直接轉分化（direct transdifferentiation）---出生后次級骨化（secondary ossification）發生的方法：軟骨細胞成熟并變得肥大，但不會進入凋亡，而是直接分化為成骨細胞和骨細胞。這種模型得到體外和體內實驗研究的支持。

　　盡管軟骨細胞向成骨細胞轉分化的確切原因仍然是不清楚的，但是調節因子是這種轉化所必需的。比如，Runx2基因是成骨命運的主要調節因子，能夠將脂肪細胞（adipocyte）、原代骨骼肌成肌細胞（primary skeletal myoblast）、成牙本質細胞（odontoblast）和血 管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell）轉分化為成骨細胞類型。還需在動物模型中開展研究以便驗證在軟骨細胞向成骨細胞轉分化期間在體外研究中鑒定的各種信號轉導途徑作出的貢獻。

　　這兩名作者指出理解在軟骨內骨化過程中的軟骨細胞向成骨細胞轉分化的分子基礎在臨床上具有重要的意義，這是因為：

　　（1）當前用于非愈合性骨折（non-union fraction）的療法涉及利用源自患者的間充質干細胞促進骨折部位處的骨直接形成，但是這些策略是沒有療效的而且可能是成本高昂的。直接將軟骨細胞轉化為成骨細胞的分子事件可能會導致讓非愈合性骨折愈合的新治療策略。

　　（2）能夠開發出新的策略來操縱在骨軟骨骨化（osteochondral ossification）期間控制軟骨細胞向成骨細胞轉分化的信號，從而為治療關節損傷和疾病提供治療上的益處。

　　（3）如果如預測的那樣，軟骨細胞在骨骼生長過程中成為成骨細胞和其他的骨形成過程的一種重要來源，那么研究轉分化的機制將為骨質疏松癥等骨消耗性疾病開發合成代謝療法提供令人興奮的新策略。

　　未來的創新實驗研究可能會探究軟骨組織對新骨形成的貢獻，而且在骨組織工程中有巨大的潛力開發出新的治療策略來促進骨折愈合和減少各種成骨疾病的進展。對軟骨細胞向成骨細胞轉分化的研究仍處于早期階段，而且可能會潛在地解決骨骼研究中幾個尚未解決的相 互矛盾的問題。