放化療聯合免疫治療讓局部晚期直腸癌退縮更顯著

中山大學腫瘤防治中心教授徐瑞華作為主要研究者帶領結直腸癌多學科綜合治療協作組（MDT）團隊開展了一項研究者發起的前瞻性、隨機對照臨床研究。該研究表明，免疫治療、放化療聯手，讓局部晚期直腸癌退縮更顯著。相關成果近日發表于《癌細胞》（Cancer Cell）。

論文通訊作者徐瑞華表示，該研究發現，新輔助同步放化療聯合信迪利單抗較新輔助放化療可顯著提升局部晚期直腸癌患者完全緩解率，尤其在直腸腫瘤PD-L1（細胞程序性死亡-配體1）聯合評分表達較高的患者中具有更顯著的獲益。

針對局部晚期直腸癌患者，術前新輔助放化療后行全直腸系膜切除術已成為標準治療模式。這一模式雖能幫助患者實現約20%的腫瘤完全緩解，但仍有大部分患者腫瘤退縮效果無法達到預期，對于低位直腸癌患者保肛依然面臨巨大挑戰，同時存在著30%的遠處轉移風險，這些問題都在影響患者的生存預期與生活質量。因此，探索既能進一步增加腫瘤退縮又能提高遠期療效的新輔助治療方案成為直腸癌領域研究的重點。

徐瑞華表示，近年來免疫治療在實體瘤中獲得了突破性的進展，盡管PD-1（程序性死亡受體1）單抗單藥治療在錯配修復完整腸癌患者中幾乎無效，但放化療聯合PD-1/PD-L1單抗展示出了一定的協同效應，因此結直腸癌MDT團隊設計完成了這項研究工作。

據介紹，該研究共入組了134例既往未經治療的錯配修復完整局部晚期直腸癌患者，1:1隨機分組，分別接受新輔助放化療聯合PD-1單抗，或新輔助放化療，主要終點為完全緩解率，包括臨床完全緩解和病理完全緩解。

研究結果表明，新輔助放化療聯合PD-1單抗展現出顯著優勢，在主要終點完全緩解率方面，新輔助放化療聯合PD-1單抗組為44.8%，新輔助放化療組為26.9%，兩組之間的完全緩解率差異為17.9%，療效比為1.667。新輔助放化療聯合PD-1單抗治療組有13.4%的患者達到臨床完全緩解并接受等待觀察，而在新輔助放化療組僅有3.0%，提示聯合治療有可能提高患者免除手術治療的概率。

在安全性方面，兩組新輔助放化療的完成均達到97%以上，研究組91%的患者完成了4個周期的PD-1單抗治療。兩組治療相關毒性發生率沒有顯著差異。研究組中可能與PD-1單抗治療相關的3-4級毒性包括肝酶異常（6.0%）、血清脂肪酶上升（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%）。新輔助放化療聯合PD-1單抗的治療方案安全性良好。

進一步對亞組分析發現，直腸腫瘤組織PD-L1綜合陽性評分高分患者可能獲益更加顯著。綜合陽性高評分的腫瘤免疫相關通路激活更顯著，包括炎性反應、IL6-JAK-STAT3、TNFa-NFKB、IL2-STAT5信號通路，并具有更高的免疫評分和免疫細胞估算豐度，為分層治療提供了線索。

在對比治療效果時發現，未實現完全緩解的腫瘤組織相較于達到完全緩解的腫瘤表現出IL2RG與PDGFA基因表達量的更高。這一現象可能與腫瘤中有較多調節性T細胞細胞浸潤和內皮細胞含量較高有關。基于該結果，研究者未來可以嘗試聯合針對性的藥物，也許能進一步提升療效。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.07.004