斑馬魚幫助發現致命性心肌病治療藥物

　　最近，研究人員利用斑馬魚模型，確定了一種藥物化合物，似乎能逆轉致心律失常性心肌病（ACM），這種遺傳性疾病，是年輕人猝死的主要原因。由貝斯以色列女執事醫療中心（BIDMC）和布萊根婦女醫院的研究人員帶領的這項研究，為這種危險疾病的新療法開發，提供了關鍵的第一步，而目前這種疾病還沒有預防性的治療方法。相關研究結果發表在2014年6月11日的《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志。

　　本文通訊作者、BIDMC 病理系主任、哈佛醫學院病理學教授Jeffrey E. Saffitz博士稱：“對于某些人來說，ACM并沒有癥狀或警告標志，這意味著，疾病的第一次、也是唯一一次表現，就是突然死亡。”在全球，這種疾病影響大約5000個人當中的1個人，經常會攻擊35歲以下的年輕人。

　　ACM會損害心室肌肉，所以，隨著時間的推移，心室肌肉細胞就逐漸被脂肪沉積和纖維化所取代，導致患者特別容易發生心律失常。一旦發生心律失常，心跳就變得快速而不穩定，會造成患者眩暈或崩潰，最嚴重的是心臟性猝死。

　　Saffitz解釋說：“目前還沒有任何藥物，能夠可靠地防止心律失常和ACM猝死。”表現出頻繁心律失常或經歷反復暈厥的患者，被認為處于猝死的風險，要經常接受一種自動心臟除顫器（ICD）移植，來持續地監測心律，如果它檢測到可能的致命性心律異常，就給心臟提供一次沖擊。

　　Saffitz補充說：“雖然ICDs可以挽救生命，但它們非常昂貴，會對患者產生嚴重的精神負擔。等待危及生命的心律失常發展，然后依靠這種設備，通過提供一次痛苦的心臟沖擊，來阻止心肌病，并不是控制這種疾病的理想方法。我們必須找到能在最開始阻止心律失常發生的藥物。”

　　為了確定這種危險疾病背后的機制，并尋求預防其發生的潛在藥物，本文共同資深作者、布萊根婦女醫院心血管醫學部門的遺傳學家Calum A. MacRae博士，研制出一種可篩選的ACM斑馬魚模型，其斑珠蛋白（plakoglobin，已知可在人類中引起ACM）編碼基因中具有一個人類突變的心肌特異性表達。斑馬魚可以快速發育，并能大批量生產，研究人員利用它，可以僅在胚胎發育48小時后，觀察到心臟疾病的明確證據。

　　然后，他們進行了高通量篩選，檢測了4800種化學品，來尋找疾病表型的抑制劑。他們發現，一種化合物SB216763，表現出超群的能力，能阻止或逆轉魚類中的這種疾病。有了這一新信息，研究人員通過研究兩種ACM哺乳動物模型，和來自ACM患者成人干細胞的心肌細胞，驗證了他們的研究結果。

　　Saffitz稱：“我們發現，一個小分子（SB216763），可以逆轉心室肌肉細胞損傷和ACM的心律失常成分。”這些新的發現，提供了強有力的證據表明，這些復雜的疾病過程與一種共同的機制相關聯，這一機制似乎與關鍵蛋白到閏盤點（細胞間粘附）之間的運輸缺陷有關。

　　Saffitz表示：“這也表明，我們發現了一種以新機制為基礎的抗心律失常藥物，該藥物可以阻止或逆轉ACM心臟細胞電生理學的主要異常。這項工作表明，有可能在魚類中模擬一種復雜的人類疾病，利用大化合物庫的高通量篩選，來發現有效的新藥物，并為未來將這些藥物應用于臨床所做的化學生物學工作，奠定基礎。”