新一代高穩定性人工合成抗體藥物平臺開發成功

　　近日，復旦大學基礎醫學院醫學分子病毒學教育部/衛健委重點實驗室、上海市重大傳染病和生物安全研究院應天雷教授團隊與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院洪佳旭副主任醫師團隊攜手，成功開發出新一代高穩定性人工合成抗體藥物平臺，并在該平臺應用工程化手段針對眼科常見病角膜新生血管病和脈絡膜新生血管病改造的一種抗體藥物，經科學驗證是有效的。相關研究成果發表于《方法》。

　　應天雷介紹，抗體藥物被稱為“魔法導彈”，已廣泛應用于臨床。抗體藥物分為片段抗體和全長抗體。全長抗體在臨床應用中面臨分子尺寸大難以進入大腦屏障等所導致的滲透性低等問題。但通過改造抗體，使用片段抗體等可避免全長抗體的固有缺陷，其中備受矚目的就是抗原結合片段（Fab）類抗體藥物，而針對治療眼科常見病角膜新生血管病和脈絡膜新生血管病改造的就是這種Fab類抗體藥物。截至目前，臨床上已有多款Fab類抗體藥物批準上市，比如治療老年黃斑性病變患者非常有效的雷珠單抗（Ranibizumab）。但Fab類抗體藥物的片段化的設計使其穩定性問題依然是臨床面臨的重大挑戰，穩定性限制了Fab類抗體藥物的應用。

　　為了攻克“穩定性”這一難題，聯合研究團隊首先通過計算機輔助分子設計、結構生物學及合成免疫學等研究方法同源建模，發現并解決了一系列重要問題，終構建成功一種全新的人工合成抗體形式，研究團隊將其命名為“FabCH3”。

　　為了驗證“FabCH3”該類新型人工合成抗體的有效性，研究人員選取具有特異性、針對性的人源抗體（m912）和已獲批上市的針對血管內皮生長因子的雷珠單抗（Ranibizumab）進行改造。試驗顯示，新一代的人工合成抗體“FabCH3”可在原核系統中高水平表達。研究人員進一步展開了人工合成抗體的穩定性研究，結果顯示，與Fab類抗體藥物的親本抗體相比，改造后的人工合成抗體的熱穩定性和長期穩定性，以及親和力都顯著增強。此表明新一代人工合成抗體具有更良好的穩定性。同時，研究人員應用結構生物學方法進行解析，結果也進一步證實新一代人工合成抗體的恒定性、穩定性和良好的親和力。

　　此外，研究人員分別建立了小鼠角膜和脈絡膜新生血管模型，以評估新一代人工合成抗體（Ranibizumab FabCH3）抑制新生血管生成的能力。結果發現，注射Ranibizumab FabCH3均可有效減少上述兩種動物模型的新生血管的面積和體積，且效果顯著高于原Ranibizumab Fab。

　　據悉，聯合研究團隊創建的人工合成抗體（FabCH3）可以作為新一代抗體藥物開發的通用平臺，用于設計和研發穩定性更高、親和力更強的新結構抗體藥物。