新型膳食補充劑有助于糖尿病治療！

　　既往研究顯示，強化血糖控制可以使1型及2型糖尿病患者白蛋白尿、終末期腎病、視網膜病變、心血管疾病、腎病等并發癥風險降低，但并發癥風險的降低，卻難以完全歸因于血糖控制的改善，比如針對DCCT（糖尿病控制和并發癥試驗）研究的分析就發現，僅11%的視網膜病變可通過糖尿病病程及HbA1c進行解釋，余下89%的視網膜病變，仍未找到合適的歸因。

　　近日，來自沃里克醫學院的Naila Rabbani博士領導的研究團隊在一項新的研究報告中發現了可以預防糖尿病并發癥引起器官損害的新方法——新型膳食補充劑（稱為乙二醛1誘導劑或Glo1誘導劑）。相關文章以“Activation of the unfolded protein response in high glucose treated endothelial cells is mediated by methylglyoxal”為題同步發表在《Scientific Reports》雜志上。

　　在本次研究中，研究人員考察了正常血糖水平和高濃度葡萄糖對人體內皮細胞的影響。 通過增加培養基中葡萄糖的濃度，研究人員模擬了高血糖環境對這類細胞的影響。他們發現，高濃度葡萄糖可以增加內皮細胞的葡萄糖代謝，那么，是誰在從中作梗呢？進一步探索發現，己糖激酶-2（HK2）——葡萄糖代謝的關鍵物質，在高葡萄糖濃度的環境中降解得更慢，從而代謝比正常情況更多的葡萄糖，如此看來，增加的葡萄糖代謝便是高血糖癥中內皮細胞代謝功能障礙的驅動因素。其代謝產物的毒性累積進一步推動了糖尿病血管相關并發癥的發展。

　　研究發現，晚期糖基化終產物（AGEs）的中間代謝產物甲基乙二醛（MG）低水平時具有保護作用而高水平時則發揮毒性作用，引發糖尿病并發癥的發生。MG結合并修飾蛋白質，導致它們錯誤折疊。 在這項研究中，研究人員確定了222種易受MG修飾的蛋白質，激活了一種稱為未折疊蛋白質反應的蛋白質質量監測系統，可以去除受損蛋白質。 當未折疊的蛋白質反應過度使用高水平的錯誤折疊的蛋白質底物時，它會引起炎癥反應并導致血凝塊形成的風險增加。 這些過程導致涉及糖尿病血管并發癥發展的血管損傷。

激活未折疊蛋白質的機制示意圖

　　不僅如此，體內外研究業已證實，MG可影響內皮胰島素敏感性及肝臟乙二醛酶1的功能，增加體內羥基化合物的水平；而羥基化合物在代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及糖尿病并發癥的發病中發揮了重要作用。正常情況下，人體具有自我保護防御機制，可發揮解毒作用。具體來說，乙二醛酶1可降解MG，并有效清除羥基化合物。但是，糖尿病時，MG清除受阻，導致MG及羥基化合物水平增高。因此，從這個角度來說，MG解毒將成為未來糖尿病并發癥防治的一個非常有潛力的新靶點。

　　基于以上策略，他們開發了一種新型膳食補充劑（稱為乙二醛1誘導劑或Glo1誘導劑）來糾正這種效應。不出所料，Glo1的過度表達阻止了實驗性糖尿病中血管相關并發癥的發展。

　　該研究是與卡塔爾哈馬德濱海哈利法大學（HBKU）卡塔爾生物醫學研究所（QBRI）糖尿病研究中心主任Paul Thornalley教授合作進行的。 研究小組正在努力確認和開發這項研究，以進一步證明HK2和MG在糖尿病細胞功能障礙和器官損傷中的重要性以及Glo1誘導劑治療糖尿病和糖尿病并發癥的益處，如果過程順利，新藥開發在不久的將來也將得以啟動。

　　參考文獻

　　[1].Zehra Irshad1, MingzhanXue, AmalAshour Activation of the unfolded protein response in high glucose treated endothelial cells is mediated by methylglyoxal

　　[2]. EASD S05-33rd Camillo Golgi Lecture: Diabetic complications: an alternative view on diabetes