新型PCSK9靶向RNAi藥物inclisiranIII期臨床成功

　　The Medicines Company是一家生物制藥公司，專注于應對當今最大全球醫療挑戰和負擔——心血管疾病，其目的是阻止動脈粥樣硬化的致命性進展和高水平低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）造成的心血管風險。

　　近日，該公司公布了siRNA降脂藥物inclisiran每6個月給藥一次降低LDL-C的首個關鍵性III期臨床研究ORION-11的積極頂線結果。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入組了1617例動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD風險當量的患者，這些患者盡管接受最大耐受劑量他汀類藥物（聯用或不聯用伊澤替米[ezetimibe]）但仍具有升高的LDL-C水平。研究中，患者在0月、3月各皮下注射一次inclisiran，此后每6個月皮下注射一次，每次治療劑量為300mg。主要終點是LDL-C從基線至第510天（17個月）的百分比變化、第90天（3個月）后直至第540天（18個月）LDL-C從基線的時間調整百分比變化。關鍵次要終點包括第510天（17個月）時間點的平均絕對變化、第90天（3個月）至第540天（18個月）的平均絕對變化以及其他脂質和脂蛋白的變化。

　　結果顯示，該研究達到了全部主要和次要終點，療效與I期和II期研究結果一致。在II期臨床研究中，inclisiran每6個月一次給藥治療將LDL水平降低超過50%。該項研究中，inclisiran的耐受性良好，安全性至少與II期研究ORION-1和ORION-3開放標簽擴展研究中的一樣好。

　　該研究的詳細療效、耐受性和安全性數據將于2019年9月2日在巴黎舉行的歐洲心臟病學會（ESC）大會上公布。來自III期臨床研究ORION-9和ORION-10的頂線數據將陸續在第三季度發布，并預計分別在2019年第四季度、2020年第一季度在美國、歐洲提交inclisiran的上市申請。已完成各項III期研究的患者現在將進入ORION-8研究。ORION-8是一項開放標簽長期擴展研究，已完成ORION-9、ORION-10、ORION-11研究的患者將在該項研究中接受為期3年的inclisiran治療，以評估長期治療的療效、安全性和耐受性。

　　The Medicines Company公司首席執行官Mark Timney表示：“這是一個重要的時刻，進一步增強了我們對inclisiran巨大潛力的信心，該藥將從根本上改變心血管疾病的治療。我為我們的臨床開發團隊致力于迅速推進這種首創療法而感到自豪，這種療法可以幫助數以百萬計的ASCVD患者實現治療目標，并使他們活得更久、更健康。”

inclisiran作用機制（來源文獻—DOI:10.3390diseases60300630）

　　inclisiran是小干擾RNA（siRNA或sir-nah）類別中的第一種降膽固醇療法，靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9），這是人體調節LDL-C的關鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認為心血管疾病（CVD）的主要風險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領域取得的最大進步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關閉肝臟中PCSK9蛋白的產生發揮作用。inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正處于III期臨床開發，評估每年2次給藥治療降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制藥公司利用其專有的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可對RNA片段進行GalNAc化學修飾，提高穩定性并促進藥物的肝臟靶向遞送。The Medicines Company與與Alnylam簽訂了許可及合作協議，獲得了inclisiran的全球開發、生產和商業化權利。

　　盡管滯后于其他PCSK9抑制劑，但inclisiran每年只需二次皮下給藥的治療便利性，使其在降膽固醇藥物市場具有很好的市場滲透機會。瑞士信貸此前預測，inclisiran在2024年的全球年銷售額將達到11.3億美元。