新研究揭示痛風的遺傳風險因素

　　痛風是一種體內尿酸代謝紊亂導致關節沉積尿酸結晶的一種關節病。具有多并發癥、 病程長、發作劇烈等特點。多發于男性，且目前難治愈。

　　根據《2017年中國痛風現狀報告白皮書》顯示，我國高尿酸血癥患者人數已達1.7億，其中痛風患者超過8000萬人，而且正以每年9.7%的年增長率迅速增加。預計2020年，痛風人數將達到1億。現今痛風已經成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病，是不可忽視的健康警示。

　　近日，發表在《Nature Genetics》上的一項研究中，來自美國約翰霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院的研究人員使用全基因組關聯研究（GWAS）的方法，闡明了會導致痛風的高水平血清尿酸的遺傳基礎。它將為開發痛風風險篩查以及潛在的新治療方法提供了重要信息。

　　在這項研究中，研究人員結合了參與74項研究的457690名個體的DNA和血清尿酸數據，確定了基因組中的183個基因座（位點），其中DNA變異與高尿酸鹽水平密切相關。這些位點中的絕大多數（147個）在之前的研究中未被發現。研究人員將許多位點定位到特定的基因，發現在肝細胞和腎細胞、尿酸鹽的產生和排泄位點中，有很大一部分是活躍的。研究還表明，183個與尿酸鹽相關的基因位點可以用來預測超過30萬人的痛風風險。

圖片來源：《Nature Genetics》

　　該研究通訊作者、布隆伯格學院流行病學系助理研究員Adrienne Tin博士說：“這些發現可能有助于開發痛風風險的篩查方法，讓患者可以通過改變飲食來避免疾病的發生。我們發現的與尿酸有關的基因變異和生物學途徑也有助于尋找治療痛風的新方法。”

　　當尿酸在血液中的濃度過高并沉淀成晶體時，痛風就會發生，最常見于關節處。這些晶體會引發疼痛的炎癥，尤其是在腳趾。16世紀時，痛風困擾著英格蘭國王亨利八世和許多其他歷史人物，并一度被稱為“國王的疾病”，因為它的發生建立在過去通常只有非常富有的人才能獲得的飲食結構中。尿酸鹽是嘌呤分子的分解產物，相比于素食，在肉類或貝類等大量飲食中發現的尿酸鹽分子要多得多。含酒精的飲料，尤其是啤酒，其嘌呤含量也非常高。由于許多國家的飲食越來越豐富，痛風在世界各地的流行率也一直在上升。

圖為X光下左腳痛風 圖片來源：Hellerhoff / Wikipedia

　　Tin團隊的薈萃分析包括了288649名歐洲人、125725名東亞人、33671名非裔美國人、9037名南亞人，以及608名西班牙人的數據，總共涉及457690人。在人類基因組上的183個位點中，DNA變異與高血清尿酸水平密切相關，但在先前的研究中僅發現了36個。

　　研究團隊分析了183個基因位點，得出了高血清尿酸的遺傳風險評分。然后，他們將風險評分系統應用于來自英國醫學研究數據庫的334880人的獨立樣本中，發現評分根據他們患痛風的幾率準確地對他們進行了分級。在三個最高風險評分類別中，3.5%的人患痛風的幾率是最常見風險評分類別的三倍多。這類似于某些經典的單基因疾病所帶來的疾病風險。

　　為了了解183個位點的生物學意義，研究人員將這些基因映射于已知基因，并發現其中許多基因通常在腎臟、尿道和肝臟中均具有活性，這反映了腎臟和肝臟在調節血清尿酸水平中的重要作用。更詳細的分析揭示了114種特定的具有尿酸風險的DNA變體，通常存在于腎臟和肝臟中已知具有尿酸鹽處理功能的基因中。

　　Tin說：“我們強調的這些基因變體現在可以做進一步研究，以確定它們是如何導致高尿酸水平的，并確定它們是否是治療痛風的良好靶點。”

　　血液尿酸水平高與包括膽固醇在內的其他重要分子的血液水平高相關，這項研究結果也闡明了這種聯系的原因。該研究中發現的一個明顯的風險基因HNF4A，編碼一種轉錄因子，已知該轉錄因子可調節膽固醇和甘油三酯水平。

圖片來源：《Nature Genetics》

　　Tin說：“我們通過細胞實驗證實，這種轉錄因子也可以調節腎臟細胞中一種重要的尿酸鹽轉運蛋白ABCG2。”