新研究闡明前列環素受體激活以及配體選擇性機制

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2月10日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/吳燦榮團隊與華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的研究團隊合作，利用冷凍電鏡技術解析了曲前列環素（TRE）和賽樂西帕在體內的活性代謝物MRE-269（MRE）兩種藥物結合于人類前列環素受體-Gs復合物的結構，分辨率分別為2.56埃和2.41埃，相關研究發表于《科學進展》。

前列腺素是一類含氧花生四烯酸代謝物，通過作用于對應的前列腺素受體發揮廣泛的生物學功能。其中前列腺環素受體（IP）是治療肺動脈高壓的重要藥物靶點，其選擇性激動劑在PAH高壓的治療中起到了重要作用。然而目前IP與其選擇性配體復合物的關鍵結構缺失，有關IP的配體識別、激活機制和決定藥物選擇性的分子機制等科學問題目前尚未解決，極大阻礙了IP高選擇性激動劑的開發。 

通過結構解析、功能實驗和分子對接，研究團隊揭示了脂質受體家族中IP的配體選擇性識別、激活以及G蛋白偶聯方面的獨特機制。對比兩個藥物與IP相互作用氨基酸的差異發現，曲前列環素（TRE）與保守的氨基酸W169有著較強的π-π相互作用，與不保守的Y281則結合很弱；MRE-269則剛好相反，在避免與W169結合的同時，與Y281有著較強的π-π相互作用。這種相互作用氨基酸的差異可能是MRE-269選擇性明顯高于TRE的分子機制。在激活機制方面，IP并沒有典型的W6.48“撥動開關”，且兩個配體分子距離TM6都距離較遠。與同家族抑制態結構對比和功能實驗表明，IP在配體作用下引起TM1的內移，進而通過TM1-TM7-TM6逐步傳遞，引起受體的激活。

IP受體的激動劑選擇性、激活和G蛋白偶聯機制。圖片來源于《科學進展》