新藥研發的一大挑戰之藥物不良反應的影響因素

藥物自身的藥理作用、用法用量、藥物制劑的制造工藝和生產質量，以及用藥機體的生理、病理因素等，都可能造成藥物不良反應。藥物不良反應簡稱ADR，輕者僅表現為局部癢、急疹等，重者可為全身皮疹、發熱、頭痛、惡心、休克甚至死亡。藥物不良反應是制藥公司在新藥開發過程所必須面臨的一大挑戰，其主要體現在對上市藥品或新藥未知的不良反應進行挖掘及預測。

藥物制劑是根據藥典、藥品標準等所收載的應用比較普遍并較穩定的處方，將原料藥物按照某種劑型制成的一定規格并具有一定質量標準的具體品種。美迪西提供藥物制劑開發服務，其可以根據劑型的特點，結合藥物理化性質和穩定性等情況，考慮生產條件和設備，進行工藝研究，初步確定實驗室樣品的制備工藝，并建立相應的過程控制指標。

誘發藥物不良反應的因素主要有兩大類：藥物因素和患者因素。藥物因素包括藥物本身的作用（毒性作用），以及藥物制劑主藥以外的其他成分的作用。患者因素包括患者的內在因素如年齡、性別、遺傳、感應性、疾病，以及患者的外在因素如環境、醫師等。

1、藥物制劑中附加劑帶來的不良反應

藥物制劑在生產過程中常會加入一些附加劑，如助溶劑、抗氧劑或防腐劑等，而有的附加劑自身具有一定的活性或毒性，對藥物的療效、配伍以及不良反應會產生一定的影響。在日常用藥過程中，除了對藥物自身的藥理作用要給予高度重視外，對藥物附加劑所可能產生的不良反應也應給予足夠重視。

2、藥理作用帶來的不良反應

很多藥物在應用一段時間后，由于藥理作用可能會導致一些不良反應，如長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現瘀點、瘀斑，同時出現類腎上腺皮質功能亢進癥。

3、不同給藥途徑與藥物不良反應的關系

靜脈滴注給藥是所有給藥途徑中藥物不良反應發生最多的。靜脈給藥時大量藥物直接進入血液，其pH值、滲透壓、內毒素等均可引起 ADR，還有藥液配制的溶媒、時間、配伍禁忌、濃度以及輸液速度等也可引起藥物不良反應。

4、劑型、劑量與藥物不良反應的關系

同一藥物制劑的劑型不同，由于制造工藝和用藥方法的不同，往往會影響藥物的吸收與血中藥的濃度，因此生物利用度不同，如果不注意掌握也會引起不良反應。此外劑量也會帶來藥物不良反應，20世紀 80 年代，由于慶大霉素的廣泛使用，很多小孩出現先天性耳聾。主要原因在母親懷孕的時候使用了過量的慶大霉素或不合理地使用引起。

5、藥物的雜質與藥物污染也會帶來藥物不良反應

藥物生產過程中可能混入微量高分子雜質，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。藥物由于生產或保管不當帶來的藥物污染也會引起嚴重反應。

6、藥物依賴性與藥物不良反應的關系

非麻醉藥品產生的藥品依賴性，主要有身體依賴性、精神依賴兩種。如苯二氮卓類藥物，自 1960 年合成問世以來，應用已相當廣泛，但由于療效顯著，安全度較大，價格低廉，臨床濫用和成癮問題頗受關注。

7、個體因素與藥物不良反應的關系

藥品異常導致藥物不良反應，臨床表現為全身性反應和皮膚反應兩大類。而患者異常，指同樣的劑量表現出極敏感或不敏感的反應，多與遺傳(如特殊肝代謝酶的有無)、免疫(近年來研究較熱)等因素有關。雖然這種類型藥物不良反應發生率不高，但病死率較高，臨床醫師應特別關注這種個體差異者。

8、性別、年齡與藥物不良反應的關系

在發生藥物不良反應中，女性多于男性，這與女性月經期、妊娠期、哺乳期等特殊生理期有關。兒童和老年人較易發生藥物不良反應，這是因為兒童腎功能及一些酶系統尚未發育成熟，對藥物的敏感性高; 老年人各器官功能退化，對藥物的代謝排泄功能降低，易發生藥物蓄積體內而中毒的現象。

新藥研發階段如何避免藥物不良反應

（1）在新藥研發的臨床階段，通過分析藥物的化學成分、動物實驗、藥物劑量調配、藥物代謝以及藥物動力學等方法分析潛在的不良反應。

（2）通過基于自發呈報系統數據庫對己有的(藥物不良反應)關聯關系數據進行分析，從而預測單個藥物潛在的不良反應；同樣基于自發呈報系統數據庫，分析病例中藥物組合與不良反應的關聯關系，從而對病人的新癥狀以及所服用的藥物組合，預測潛在的藥物不良反應。

（3）挖掘藥物導致的低頻不良反應。

一些低頻或超低頻的藥物不良反應之所以難以被發現，是因為一些藥物在被批準前的藥物毒理性臨床測試中，由于一些規則或其他原因造成只有少數志愿者的數據可供分析。通常可用于新藥上市前臨床實驗的獨立個體數據小于3,000人次。因此，新藥臨床試驗的數據量很難達到監測藥物的低頻不良反應，而該類型不良反應是被世界衛生組織定義為:最具挑戰性的藥物安全研究問題之一。此外，一些周期性用藥的不良反應以及一些被限制臨床測試的藥物不良反應，因具有較長的潛伏周期則需要較長時間才能被監測到。

藥品作為一種特殊的商品，為廣大人民防病治病、康復保健活動中起到了不可替代的作用，但也產生了一些不良反應。為了避免或者減少藥品危害事件的重復發生，因此必須以合理用藥為目的、加強藥品不良反應的檢測，促進患者的身心健康。