環狀RNA(CircRNAs)是一類具有共價閉環結構的轉錄本。它們沒有5‘到3’的極性或Polya尾巴。大多數CircRNA是由外顯子的后向剪接產生的，這是一種非規范的剪接過程。CircRNA以組織特異性、發育階段特異性和疾病特異性的方式表達。它們被認為是微RNA海綿、轉錄調節劑和介導蛋白質相互作用或定位的支架。
由于缺乏有效的早期診斷工具，胃癌在中國和世界范圍內死亡率很高。CircRNA的高度穩定性使其成為早期診斷的分子生物標志物。Wnt/β-catenin信號通路在正常胚胎發育、組織分化、動態平衡和腫瘤發生中起重要作用。在大多數癌癥中觀察到Wnt信號的突變，因為它是細胞存活所必需的。
雖然環狀RNA在幾十年前就被發現了，但直到最近平行測序的進展和應用，它才被忽視。此后的研究表明，CircRNA是保守的、豐富的，在真核細胞中廣泛存在，在那里它們起著重要的調節作用。除了作為microrna海綿和與蛋白質復合物相互作用外，CircRNAs還被發現具有編碼潛力。植物初級基因miR171b和miR165a翻譯的調節肽可以延緩根的發育。在本研究中，作者發現CircAXIN1編碼新的蛋白AXIN1-295aa，促進胃癌的進展。
在篩選具有編碼潛能的功能性CircRNA時，必須考慮幾個標準。首先，CircRNA在GC中的差異表達水平相對較高，這使得它很容易被檢測到。其次，CircRNA必須包含一個完整的ORF，并且這個ORF應該跨越連接位點。第三，父母的基因與癌癥的發生有關。越來越多的數據表明，CircRNA的功能與其親本基因高度相關。第四，被預測編碼蛋白質的CircRNA并不一定表達該蛋白質。必須使用實驗工具來驗證CircRNA的實際蛋白質表達。
在尋找潛在的編碼CircRNA的過程中，作者只考慮了跨越連接的ORF，因為只有它們才能與那些從其線性對應物編碼的肽區分開來。然而，也可能從CircRNA翻譯出跨越連接的ORF以外的多肽。作者也使用核糖體測序來尋找編碼的Circrna；然而，作者發現CircAXIN1的連接位點沒有與核糖體結合，這可能是由于核糖體輪廓測序中核糖體保護的特定連接位點的條件過于嚴格所致。
這些新蛋白的功能在很大程度上仍不清楚。大多數由CircRNA翻譯而來的蛋白質與它們的親本基因編碼的蛋白質共享其N端，從而為親本蛋白產生誘餌或競爭對手。作者推測，從早期的長期炎癥、腸上皮化生、原位癌到遠處轉移，CircRNA的翻譯可能在癌癥的發展過程中得到增強。這一假說值得進一步研究。
結果的圖形摘要
通過直接結合所有其他核心成分，即β-catenin、Apc、CKα和Gsk3β，AXIN1充當Wnt途徑破壞復合物的中心支架。作者認為AXIN1295aa與β-catenin和Gsk3β是通過與ApC結合而間接結合的。本研究假設AXIN1-295aa飽和了可用的APC，使得AXIN1、CKα和GSK3β不能形成正常的破壞復合體。β-catenin隨后移位到細胞核并激活下游基因。
CircRNA的高度穩定性使其成為一個很好的候選生物標記物。此外，作者還發現CircAXIN1在胃癌組織中的表達明顯高于正常組織，并且與腫瘤浸潤深度、分化程度、腫瘤分期和淋巴結轉移有關，提示CircAXIN1有可能作為胃癌預后的生物標志物。
這項研究首次確定CircAXIN1是可翻譯的，并促進胃癌的發生和侵襲性。作者發現CircAXIN1在胃癌中高表達，并與淋巴結轉移有關。作者發現CircAXIN1編碼功能肽AXIN1-295aa，它競爭性地與APC結合，導致β-catenin的釋放和核轉位。最終，β-catenin反式激活規范的Wnt途徑，誘導Wnt依賴的基因表達，促進細胞增殖和遷移。