施一公團隊揭示γ分泌酶原子分辨率結構

　　 日前，清華大學教授施一公團隊與國外學者合作，構建了分辨率高達3.4埃的人體γ-分泌酶的電鏡結構，并且基于結構分析了γ-分泌酶致病突變體的功能，為理解γ-分泌酶的工作機制以及阿爾茨海默氏癥的發病機理提供了重要基礎。相關成果8月18日在《自然》發表。

　　阿爾茨海默氏癥是最為嚴峻的老年神經退行性疾病之一，但其發病機理尚待揭示。目前研究已知β-淀粉樣沉淀是該病的標志性癥狀之一。而β-淀粉樣沉淀的產生是APP蛋白經過一系列蛋白酶切割產生的短肽聚集而來。在此切割過程中，最關鍵的蛋白酶是γ-分泌酶。γ-分泌酶由四個跨膜蛋白亞基組成，其中，編碼Presenilin（PS1）蛋白的基因中有200多個突變與阿爾茨海默氏癥病人相關。γ-分泌酶在阿爾茨海默氏癥的發病中扮演著重要角色。

　　研究人員通過收集更多的數據、大量的計算并升級分類方法，計算構建出3.4埃原子分辨率γ-分泌酶的三維結構，可以觀察到絕大部分氨基酸的側鏈以及胞外區部分糖基化修飾和結合的脂類分子。在高分辨結構的基礎上，施一公研究組對PS1上的致病性突變體進行了研究，發現這些突變主要集中在兩個較為集中的區域內。他們對于其中一些突變體進行了生化性質的研究，發現這些突變會影響γ-分泌酶對于底物APP的酶切活性，然而對切割活性的影響卻有所不同。

　　該研究首次在世界上展示了γ-分泌酶的原子分辨率結構，對于更進一步了解阿爾茨海默氏癥的發病機理具有極為重大的意義，也為開發潛在的高效治療藥物提供了重要的分子基礎。