無創DNA檢測的“創口”：真能保證“無創”嗎

　　近日，一篇《華大癌變》的文章在微信朋友圈流傳，讓無創DNA產前檢測技術（NIPT）再次進入公眾視野。低風險、高篩查率，這項讓醫療機構、商業公司乃至患者“推崇”的新技術，卻依然無法避免唐氏綜合征患兒的誕生。

　　由此，曾經“包打天下”的產前檢測技術遭到質疑：“無創”的DNA檢測真的能保證“無創”嗎？

　　篩查≠診斷

　　目前，產前篩查的方法主要包括唐氏血清學產前篩查（簡稱“唐篩”）、無創DNA產前檢測和超聲波檢查三類。其中，唐篩是通過抽取孕婦外周血，計算胎兒發生21三體綜合征（唐氏綜合征）、18三體綜合征、開放性神經管缺陷的風險度。NIPT通過抽取孕婦外周血，利用新一代DNA測序技術對母體外周血漿中的胎兒游離DNA進行測序，并將測序結果進行生物信息學分析，得出胎兒患21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征的風險。而超聲波檢查則通過示波屏顯示胎兒器官和組織對超聲的反射和減弱規律，以檢測胎兒外表結構缺陷等發育情況。

　　臨床實踐中，醫生會通過篩查患病風險的情況，決定是否有必要進行下一步產前診斷以及如何診斷。產前診斷是通過羊膜腔穿刺（羊膜穿刺術）、絨毛取樣等有創穿刺技術，獲取胎兒細胞成分，以診斷胎兒是否患有某些先天性缺陷和遺傳性疾病。

　　產前篩查和產前診斷關注的重點都在于常見胎兒遺傳疾病和重大出生缺陷問題。

　　首都醫科大學北京婦產醫院主任醫師王欣介紹，一般情況下，如果唐篩顯示21三體綜合征或18三體綜合征結果為低風險，醫生只建議常規產檢；若為臨界風險，則建議做NIPT進一步檢查；若為高風險，就必須進行產前診斷。

　　而臨床中最常用的產前診斷方法是羊膜腔穿刺，是胎兒染色體病診斷的“金標準”，能檢測胎兒所有的染色體數目異常以及大片段的染色體結構異常。雖然羊膜腔穿刺可能引起胎兒流產風險在0.5%~1%之間，而且有可能誘發子宮收縮、宮腔內感染等并發癥，但從臨床檢驗角度來看，權衡獲益和風險，其依然是目前非常成熟的產前診斷取材技術。

　　現實中，孕婦對羊膜穿刺術的接受度不高，主要還是顧忌其是介入性的“有創”檢查以及帶來的并發癥風險。而NIPT則可以降低由羊膜穿刺術帶來的風險，因此容易受到孕婦的青睞。

　　NIPT主要篩查21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征的情況。與其他染色體數目異常的胎兒相比（如16三體胎兒，在孕期就會發生死胎或流產），21、18和13號染色體數目異常的胎兒不僅發病率較高，而且胎兒仍可存活的可能性也最高（特別是21三體胎兒）。因此，2016年，原國家衛生計生委制定的《孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規范》，明確規定“孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷的目標疾病為3種常見胎兒染色體非整倍體異常，即21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征”。

　　隨著技術的發展，目前，DNA產前篩查可以檢測某些染色體片段的缺失或重復，如NIPT-PLUS項目（覆蓋3種常見染色體非整倍體、4種性染色體非整倍體及7種染色體微缺失綜合征），但這些并不在國家規定的NIPT篩查范圍內。一般來說，對于需要做NIPT的孕婦，如果沒有明確遺傳病家族史，只需進行常規NIPT檢測即可。

　　采訪過程中，受訪臨床醫生均表達了相同的觀點，即此類檢查費用較高，如果列入常規DNA產前篩查范圍普遍推行，并不符合衛生經濟學的相關規律。

　　上述專家分析，由于NIPT技術的過度推銷、行業內利益驅動等原因，存在部分臨床醫生會刻意推薦孕婦使用NIPT項目的情況。同時，也不排除有些醫生過度信任技術本身，在未充分掌握產前篩查和產前診斷指征的情況下，造成誤診、漏診。

　　低風險≠無風險

　　事實上，臨床中任何診斷方法、儀器設備都不能保證100%的準確度，存在一定的假陽性或假陰性的問題。那么，排除醫生主觀因素的影響，胎兒有病未查出、沒病查出有，則直接關系到NIPT技術的成熟度以及是否濫用的問題。

　　中科院北京基因組所研究員于軍介紹，雖然NIPT技術本身比較成熟，但是，考慮到NIPT的檢測標本是孕婦的外周血，不確定性因素依然很多。

　　首先，孕婦妊娠的起始時間點無法確定，胎兒DNA在母體血液中達到含量高峰的時間點也無法確定，而NIPT最佳的取血時間是胎兒DNA在母體血液中含量最高時。這兩個窗口時間的不確定性，對NIPT的準確度勢必造成影響。

　　一般來說，如果想要做篩查，血漿中胎兒DNA的濃度至少要達到4%。而臨床中最穩健的NIPT操作，應先檢測血漿樣本中胎兒DNA的濃度。遺憾的是，實際操作中并非每個檢測機構都嚴格按照流程走。

　　其次，NIPT主要依靠DNA測序的結果進行分析，測序的用量與成本直接相關。DNA測序用哪種方法測，怎么測，是捕獲，還是側重分析，都會對DNA測序結果都會產生影響，流程必須規范。

　　實操中，準確規范地進行NIPT，需要在孕婦血液中進行多條DNA的分析，比如500萬條、1000萬條、2000萬條等，這涉及到統計方面的問題。但有些公司為降低成本，就會做比較少量的DNA，這樣準確度自然也會降低。

　　業內人士認為，國家相關機構或醫學組織需要制定一些指導原則，規范檢測機構在做NIPT時的操作細節。

　　從技術方面來說，NIPT作為一項產前篩查技術，允許存在漏篩和差錯。但篩查結果為低風險，不等同于胎兒無患病風險，后續超聲檢查發現異常后，仍需進一步進行產前診斷。

　　“NIPT不是診斷，只是篩查。受檢者一定要認識這一點，不要指望靠它‘打天下’。” 王欣說。

　　例如，因染色體疾病種類繁多，同一種病癥會有不同的染色體異常表現，不同的病癥也會有同一種染色體異常表現，不能根據某一染色體的表現做出單一判斷。因此，醫學遺傳學的檢查和咨詢非常復雜。

　　對此，蘇州大學附屬第二醫院主任醫師凌莉也持相同看法。她認為，這些檢測方法或儀器設備，扮演的角色是盡可能地輔助人們發現遺傳缺陷。

　　王欣曾在臨床中遇到一項醫療鑒定案例：孕婦懷孕期間，醫務人員嚴格按照操作規范，對其進行產前檢查、產前篩查和產前診斷，未發現高風險提示和異常。后來，因胎兒生長受限對孕婦行剖宮產，后續檢查確診該女嬰患有21三體綜合征。

　　“具體的醫療行為都遵守了相關操作規范，但這種極小概率事件還是發生了。究其原因，還是與技術的局限性和醫學遺傳學疾病的復雜性有關。”她強調。

　　技術成熟≠服務模式成熟

　　就NIPT而言，國家相關部門早已制定技術規范，要求醫療機構要嚴格按照規范要求，完善規章制度，做好篩查、診斷和隨訪等環節的有效銜接，規范提供DNA產前篩查與診斷服務。

　　NIPT的技術原理是基因檢測，基因檢測不僅可以預測胎兒患出生缺陷的風險，也可以進行腫瘤靶基因的檢測、個性化用藥以及感染性疾病耐藥性的檢測等，給人們帶來巨大福祉。為滿足檢測需求，近幾年，國內許多公司開展基因檢測等第三方臨床檢測服務。

　　“但是，目前我國還沒有成熟的基因檢測服務模式。科學、規范的服務模式有待探索，技術流程和服務模式的成本也需要規范，來兼顧供檢者和受檢者雙方的利益。”于軍說。

　　據了解，開展基因檢測服務項目前，有關機構需要向國家監管部門報批，審批通過后方可進入醫院。但一些公司沒有按規定流程報批，直接面向醫院提供檢測服務。國家有規有法，但公司依從性不夠。另外，許多受檢者在接受檢測服務前，沒有充分了解技術，不清數基因檢測不能“打包票”，存在被誤導的情況。

　　對此，中國工程院院士程京在接受《中國科學報》記者采訪時提示，面對包括NIPT在內的DNA檢測，供檢者和受檢者都要遵循規范、保持理性。

　　他強調，一方面，從事基因檢測服務的公司要遵紀守法，自覺接受國家相關部門的監督和管理，不能為了追求銷售量而過度渲染技術；另一方面，老百姓在進行基因檢測相關服務時多向專業人士咨詢，包括適用人群和風險等，“畢竟這關乎到自身的利益，知情同意書不是只簽個字那么簡單”。