“無懈可擊”的磷酸酶居然被他撼動了！

　　英國劍橋大學的分子生物學實驗室利用新系統平臺發現一種分子可以靶向磷酸酶，減少小鼠大腦亨廷頓氏病相關蛋白積累。

　　該發現發表于《Cell》雜志。

　　磷酸酶（phosphatases）是許多細胞信號傳遞的關鍵。大多數信號通路始于一個激活信號，激酶（kinase）捕獲一個化學標簽（磷酸基團）到特定蛋白質上，從而改變它們的功能。信號的停止來自磷酸酶截斷磷酸基團。

　　細胞中包含200多種磷酸酶類型，涉及方方面面的生物進程，任何藥物必須有選擇性地靶向正確的一種類型，否則就會產生嚴重副作用或直接殺死細胞。

　　雖然已經有許多針對激酶的藥物被成功開發（如抗癌藥物），但是特異性靶向特定磷酸酶的藥物卻是一片空白。因為切斷磷酸基團這一功能對所有磷酸酶來說是通用的。因此，只要能抑制一種磷酸酶，該藥物就能抑制上百種磷酸酶，很導致細胞死亡。

　　領導這項研究的分子生物學家Anne Bertolotti博士說：“幾十年來，我們根本沒有辦法選擇性地靶向磷酸酶，對它們的研究已經滯后于激酶了，這些酶被描述為‘不可藥用’。我們希望我們開發的新系統可以逐漸破解這個問題，刺激磷酸酶研究和藥物開發。”

　　“靶向磷酸酶而不是激酶，就好比靶向細胞的剎車而不是加速器。通過抑制磷酸酶，我們可以拖住已經開啟的信號事件，提供更安全的方式特異性地改變細胞信號傳導，并有助于減少藥物副作用。”

　　科研人員創造了磷酸酶蛋白質的功能合成版本，這些合成磷酸酶被固定在芯片上，然后尋找與其中一種類型而不是所有磷酸酶結合的分子。有效的分子再進行培養細胞測試，以預測它們在動物體內實驗的安全性。

　　靶向亨廷頓氏病

　　科研人員利用該系統找到了一種對亨廷頓氏病小鼠模型起作用的分子。像亨廷頓氏病、阿爾茲海默癥、帕金斯等神經退行性疾病都是因為大腦中積累了過量的錯誤折疊蛋白。研究人員希望減緩細胞生產這些蛋白的速度，或者利用細胞“質量控制機制”快速清除錯誤折疊蛋白。

致病蛋白（綠色熒光）；右圖Raphin1藥物處理后

　　在這項研究中，他們的目標是通過靶向特定磷酸酶（PPP1R15B）來減緩細胞蛋白質生產，經過新藥物平臺測試，一種被稱為Raphin1的分子只針對這種磷酸酶。

　　當他們在亨廷頓氏病小鼠模型中檢測Raphin1時，發現它可以進入大腦，并減少了疾病相關錯誤折疊蛋白在神經元中的積累。科學家強調，目前這還是一項早期研究，需要進行更多測試來確認其對人體的安全性和有效性。

　　Anne Bertolotti博士說：“亨廷頓氏病是一種家族遺傳疾病，早期基因診斷可以為我們提供治療該疾病的機會窗口。如今，我們發現藥物可以操縱細胞減緩疾病進程，并給予它們清除錯誤折疊蛋白的時機。我們還需要幾年時間才能證明這種方法是否對人類有效和安全。”