母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(BPDCN)是一種臨床上呈高度侵襲性淋巴造血系統惡性腫瘤,極為罕見?2001年,由于腫瘤細胞具有母細胞性細胞學特征并且表達CD56,世界衛生組織(WHO)將其命名為母細胞性自然殺傷細胞(NK細胞)淋巴瘤?但是隨后研究又證實CD56并不是NK細胞的特異性表達,而是來源于漿細胞樣樹突細胞(pDC),因此,2008年WHO將造血與淋巴組織腫瘤進行系統化的分類,將BPDCN歸入急性髓系白血病及相關的前體細胞腫瘤中,將不符合BPDCN標準的其他CD4?CD56陽性腫瘤暫時命名為來源不確定的白血病?2016年在WHO髓系腫瘤和急性白血病分類的修訂中,BPDCN被歸類為急性髓細胞白血病[1-2]?本文報道1例無皮損BPDCN,從病理組織形態學?免疫表型?遺傳學與分子生物學等幾個方面對該病例進行綜合性分析診斷,同時復習2000-2019年的相關文獻,將該病例與其他國內外報道的3例無皮損的BPDCN病例[3-5]進行比較?
1臨床資料
1.1一般資料患者,男,63歲,因“發現頸部?腋窩淋巴結腫大1年余,全血細胞減少1個月”于2017年6月入院?入院查體:神志清楚,貧血貌,全身皮膚及黏膜無發紺?黃染及皮疹,未見皮下出血?雙側頸部及雙側腋窩可觸及淋巴結腫大,最大為0.5cm×0.5cm,邊界不清,質軟,無壓痛?胸骨無壓痛,腹軟無壓痛,肝脾肋下未觸及,雙下肢無浮腫?彩超及CT提示全身多處淋巴結腫大,脾稍大?患者入院后進行血常規?骨髓形態學?骨髓細胞免疫表型?淋巴結活檢病理及免疫組化,以及相關基因重排等檢測?并根據檢查結果行長春新堿+柔紅霉素+L-門冬酰胺酶+潑尼松(VDLP)方案化療2次,后因經費問題出院?
1.2實驗室檢查血常規:外周血全血細胞減少,白細胞計數2.15×109/L,紅細胞計數2.53×1012/L,血紅蛋白69g/L,血小板計數100×109/L?骨髓形態學(圖1A):油滴陰性,小粒陽性,骨髓增生極度活躍,G=2.50%,E=5.50%,粒系極為減少,紅系增生,淋巴細胞和單核細胞比例偏低,可見一類異常幼稚血細胞占56.50%,此類細胞呈灶性生長,胞體大小不一,以小細胞為主,細胞質量少,可見拖尾?偽足和內外漿,無顆粒;核染色質較粗糙顆粒狀,可見扭曲折疊,偶見核仁?過氧化物酶染色(POX)陰性(圖1B),糖原染色(PAS)陽性(圖1C)?骨髓細胞免疫表型檢查:可見一類FS/SS與淋巴細胞相當,CD45弱陽性,特異性的系別抗原(髓系?T系?B系)表達陰性,可見漿細胞樣樹突細胞特異性標記[CD304(+)(圖1D)?CD123(dim)?CD56(+)?CD45RA(+)?HLA-DR(+)?CD7(+)]的異常細胞約占46.10%;祖細胞抗原[CD34?CD117?cTdT(圖1E)]表達陰性?頸部淋巴結病理活檢:可見腫瘤組織浸潤,形態學疑是淋巴瘤,進一步行免疫組化檢查,腫瘤組織CD3(-)?CD4(少量細胞+)?TdT(-)?CD68(-)?CD117(弱+)?CD138(-)?CD56(+)(圖1F)?髓過氧化物酶(MPO)陰性?CD123(未檢測)?原位雜交檢測(+)?骨髓細胞染色體核型分析">染色體核型分析未見克隆性結構和數目異常?TCRG基因和IgH基因的克隆性重排檢測均為陰性?白血病中43種融合基因篩查全都陰性?
2討 論
本例患者從2017年6月確診至2018年3月復診,均未出現皮損癥狀,國內外也有相應病例報道(表1)?而典型的皮損癥狀是BPDCN的主要臨床表現,臨床上80%~90%以上的BPDCN患者有首發典型的皮膚損害表現[6-7]?皮損出現在頭面部的比例較高,皮膚的病理活檢顯示:腫瘤細胞浸潤皮損部位的真皮層,一般不累及表皮,需與蕈樣霉菌病的親表皮組織學特征鑒別開來[7]?另外,BPDCN的皮損部位表皮層及浸潤區域之間會有一條明顯的無細胞浸潤帶,這也是BPDCN的主要診斷要點?隨著疾病的發展進一步累及皮下脂肪,皮膚附屬器可被腫瘤細胞破壞?但是BPDCN罕見凝固性壞死和血管被侵犯破壞,與結外NK細胞/T細胞淋巴瘤有所區別?BPD-CN細胞常會侵犯到骨髓和淋巴結,在BPDCN患者的骨髓涂片中一般都可見到中等大小的腫瘤細胞,形態不規則,細胞質量少,嗜堿性,少部分細胞細胞質有紫紅色顆粒,染色質細致或者粗糙顆粒感,部分病例可見1~3個核仁?BPDCN細胞的POX染色多是陰性?PAS染色強陽性?AS-DNCE染色陰性?另外,BPDCN細胞的MPO陰性,區分于MPO陽性的CD56+急性髓性白血病?淋巴結腫大一般涉及腫瘤細胞侵犯了淋巴結組織,破壞了淋巴結的正常結構,浸潤模式類似白血病侵犯淋巴結模式?腫瘤細胞會先侵犯髓質,髓質區和淋巴濾泡間區最常被累及[8]? BPDCN流式免疫表型的診斷標準為:(1)CD4和(或)CD56陽性;(2)CD123?BDCA-2/CD303?BDCA-4/CD304?TCL1中一種或多種漿細胞樣樹突細胞標記陽性;(3)髓系和淋系的特異性標記抗原表達呈陰性,三者缺一不可[9]?本例患者表達CD304(+)?CD123(dim)?CD56(+)?CD4(+)?CD45RA(+)?HLA-DR(+),髓系和淋系的特異性標記抗原陰性,故進一步診斷為BPDCN?CD123是白細胞介素-3(IL-3)受體alpha亞基,CD123在急性髓系白血病?急性淋巴細胞白血病及樹突細胞腫瘤的腫瘤細胞均高度表達?IL-3與CD123結合刺激腫瘤細胞增殖分化?可見CD123雖作為BPDCN的重要的特異性診斷指標,但是由于在BPDCN和髓系白血病中均呈強陽性表達,故不能僅依靠CD123就診斷BPDCN,需要結合相關臨床表現?組織病理形態學?遺傳與分子生物學等來對該疾病進行準確的診斷?CD304也被稱為神經纖毛蛋白-1(NRP-1),是一個由923個氨基酸組成的非酪氨酸激酶跨膜蛋白?正常情況下,NRP-1表達于pDCs?從次級淋巴組織中分離出來的調節性T細胞(Tregs)亞群及外周血?淋巴結小CD4+T細胞群中,故為pDCs的特異性表達抗原?NRP-1也廣泛表達于多種腫瘤中,與腫瘤的繁盛發展有著密切關系,被認為是腫瘤的預后評估指標之一?已知血管內皮生長因子(VEGF)是目前公認的具有促血管生成作用最強的因子,相關研究認為,NRP-1可作為VEGF165及其他幾種與血管新生相關的VEGF家族成員的受體,NRP-1可促進VEGF165與VEGFR-2的結合及VEGFR-2的信號轉導,誘導內皮細胞的增殖和遷移,促進腫瘤組織中的血管生成,因此NRP-1可能與腫瘤的不良預后相關?BPDCN在疾病的進展過程中,免疫表型變化多樣,若表達CD117或MPO陽性,可能提示BPDCN向急性髓細胞白血病轉化的可能?罕見的情況是CD56(-)?CD4(+)?CD123(+)?TCL1(+),并不能排除BPDCN,需通過組織形態學和完整的免疫表型來進行判斷?相關研究表明,BPDCN原位雜交檢測Ep-stein-Barr病毒陰性,證實了BPDCN的發病與EB病毒感染無關?該患者無染色體異常,但約2/3的BPDCN患者出現染色體異常?有研究發現了6種常見的細胞遺傳學異常,分別為5q(5q21或5q34;72%)?6q(6q23-qter;50%)?12p(12p13;64%)?13q(13q13-q21;64%)?15q(43%)及9號染色體缺失[10]?另外也有相關研究表明,9號染色體與BPDCN的預后不良有關,BPDCN患者沒有免疫球蛋白(IgH)和T細胞受體(TCR)基因重排,與T細胞淋巴瘤的TCR基因重排形成鑒別[11]?
BPDCN是一種極罕見的血液系統疾病,由于報道的相關病例有限,臨床對于該病的認識和診斷還有所欠缺?BPDCN的診斷主要通過典型的皮損病理形態特征和骨髓流式免疫表型進行診斷?但少數病例無典型的皮損特征,對這部分患者應當足夠重視,當發現占位?皮下結節?淋巴結腫大,需結合臨床表現?流式免疫表型?遺傳學及分子生物學等進行綜合分析判斷?目前,對于BPDCN的治療一般采取VDLP?CHOP?造血干細胞移植等治療方案,緩解率高,但是都存在容易復發的弊端[12-14]?目前標準化的治療方案還在進一步研究?
參考文獻略?