明星抑癌基因p53如何抑癌？

　　p53為腫瘤抑制蛋白（也稱為p53蛋白或p53腫瘤蛋白），屬于最早發現的腫瘤抑制基因（或抑癌基因）之一。p53蛋白能調節細胞周期和避免細胞癌變發生。因此，p53蛋白被稱為基因組守護者。總而言之，其角色為保持基因組的穩定性，避免突變發生。在遏制腫瘤細胞生長、DNA修復、以及細胞程序化死亡等方面扮演著十分重要的角色。通常50%以上的癌癥病人中p53基因發生了突變。但是，p53這種抑癌功能背后的機制——為什么抑制這個基因可形成腫瘤，我們并不完全了解。

　　在2014年5月，美國科羅拉多大學癌癥中心和科羅拉多大學博爾德分校的科學家們，使用一種新技術，通過確定p53調控其他什么基因，梳理出p53 基因如何能抑制腫瘤，相關研究結果發表在國際生命科學領域的頂尖雜志《eLife》，描述了由p53直接調控的幾十個新基因，從而向我們展示了這個明星抑癌基因是如何發揮作用的。

　　近期，美國UT西南醫學中心的研究人員發現，在癌癥中最常突變的基因p53，能夠通過抑制某些可導致基因組不穩定性的可動因子，而阻止腫瘤的形成。這項研究的結果，最近發表在《Genes & Development》，或許有一天會為癌癥的診斷和治療帶來新的途徑，該研究的資深作者是UT西南醫學中心的細胞生物學教授John Abrams。

　　研究人員發現，正常的p53基因作用可抑制轉座子，稱為逆轉錄因子的可移動遺傳元件可以自行復制，并移動到染色體上不同的位置。但是，他們發現，當p53被突變抑制時，這些可動因子就戲劇性的爆發。研究發現，在p53基因得以抑制的癌癥小鼠和兩種人體腫瘤（維爾姆斯瘤和結腸腫瘤）標本中，轉座子變得非常活躍。

　　Abrams博士解釋說，在一種健康的狀態下，某些機制可使這些逆轉錄因子保持安靜，并處于非活躍狀態。其中的一個機制就是p53作用。相反，當p53突變時，逆轉錄因子可能爆發。

　　Abrams博士說：“如果你把基因敲除，轉座子就可能通過使基因組變得高度失調，而對其造成嚴重的破壞，從而導致疾病。我們的研究結果有助于解釋‘為什么癌癥基因組遠比正常的基因組更為流暢和穩定’。他們還提供了一個新的框架，用以了解正常細胞是如何成為腫瘤的。”

　　Abrams博士說，雖然還需要更進一步的研究，但是該研究小組這些研究結果，具有潛在重大的臨床意義。他說：“了解p53如何阻止腫瘤，可讓研究人員通過治療干預，糾正p53被抑制的病例。如果逆轉錄因子是某些p53驅動的腫瘤的關鍵，那么尋找某種方式抑制它們，就有可能讓我們阻止那些癌癥，或進行干預以阻止它們的進展。”

　　這一見解也可能促進某些癌癥的診斷，通過p53和轉座子活性相關的生物標志物進行診斷。Abrams博士說：“一種可能性是，或許血液或尿液測試可以檢測出異常的逆轉，有可能是某些類型癌癥的標示。”

　　對p53如何發揮抑癌作用有了了解之后，科學家們就可以為p53突變導致的癌癥，研發治療方法。2015年5月，由美國石溪大學醫學院病理學教授 Ute Moll博士領導的一個國際癌癥研究小組，在一個癌癥模式中清除了累積的突變p53蛋白，證實其可導致腫瘤顯著消退，提高生存率。他們的研究論文發布在《自然》（Nature）雜志上。而在2016年伊始，加州大學洛杉磯分校的科學家們開發出了一種有前景的新方法來治療婦科惡性腫瘤。這種方法將焦點放在了p53蛋白上，在罹患最致命形式的生殖系統癌癥——高分級漿液性卵巢癌(serous ovarian cancer)的婦女中p53常常突變。