普拉替尼可治療ET融合陽性NSCLC和RET變異甲狀腺癌患者

　　日前，《柳葉刀-腫瘤學》和《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》分別發表了RET抑制劑普拉替尼（pralsetinib）精準治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺癌患者的重要臨床試驗結果。這項名為ARROW的試驗表明，對于RET融合陽性NSCLC患者和RET變異甲狀腺癌患者，普拉替尼是一種新的、耐受性良好、有效的每日一次口服治療選擇。

　　在這兩大癌種的特定患者中，普拉替尼帶來持久緩解，而且無論患者是否既往接受過其他治療，都能獲益。

　　研究者之一，MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）Mimi Hu博士指出，“相比較于現有的多激酶抑制劑，作為一款高度特異性RET抑制劑，普拉替尼帶來了更高的緩解率和更耐受的副作用。開發新型精準療法對這些患者至關重要。”

　　“這標志著向精準醫學范式轉變的另一個里程碑。”試驗首席研究員，MD安德森癌癥中心Vivek Subbiah教授表示。

　　Lancet系列期刊發表兩篇論文

　　RET靶向治療為何受關注？

　　轉染重排（RET）激活性融合和突變是許多癌癥的關鍵驅動因素。據統計，約1%-2%的NSCLC患者和約10%-20%的甲狀腺乳頭狀癌患者攜帶RET融合，約90%的晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）患者攜帶RET突變。此外，致癌的RET融合也在結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其它癌癥類型中以較低頻率出現。因此，RET基因變異具有成為開發“不限癌種”療法靶點的潛力。

　　目前，包括手術、放療、化療和免疫療法在內，標準癌癥治療對RET融合陽性實體瘤患者的療效有限。Subbiah教授指出，“攜帶RET基因變異的癌癥患者需要個體化治療。”

　　在早期臨床試驗中，一些具有抗RET活性的多激酶抑制劑，包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德替尼（vandetanib）和樂伐替尼（lenvatinib），均顯示出了一定的臨床活性，但具有較高的治療相關毒性。這些試驗證明，RET變異是相關癌癥的可靶向驅動因素，但選擇性RET抑制劑或將更好發揮作用。

　　普拉替尼正是一款強效、高選擇性靶向致癌性RET變異（包括可預見的耐藥突變）的口服精準療法，能夠特異性強力抑制驅動許多癌癥類型的RET變異。此次《柳葉刀》兩大子刊齊發表的，是普拉替尼在臨床試驗中針對兩大癌種的不凡表現。

　　圖片來源：123RF

　　兩大癌種患者高緩解率

　　ARROW是一項多隊列1/2期臨床試驗，在包括中國在內的13個國家地區共71個臨床中心開展，試驗招募了攜帶RET變異的局部晚期或轉移性實體瘤的成人患者。在2期試驗中，患者每日口服一次400 mg普拉替尼，至疾病進展、不耐受，或患者退出試驗，或研究者決定停止治療。試驗主要終點是總體緩解率（ORR）和安全性。

　　在NSCLC隊列中，此次分析共納入了233例RET融合陽性NSCLC患者。其中92例接受過含鉑化療，29例此前沒有接受過系統治療。在基線疾病可測量的患者中，評估數據顯示：

　　在既往未接受系統治療的患者中，普拉替尼治療實現了70%的總體緩解率和11%的完全緩解率。中位緩解持續時間為9個月，中位無進展生存期為9.1個月。

　　在接受過含鉑化療的患者中，普拉替尼也帶來了61%的總體緩解率和6%的完全緩解率。距離首例緩解中位隨訪時間12.9個月時，中位緩解持續時間尚未達到。中位無進展生存期為17.1個月。

　　▲RET融合陽性NSCLC患者的中位緩解時間（A、B）和無進展生存期（C、D）。紅線為既往接受過含鉑化療，藍線為未接受過系統治療。

　　甲狀腺癌隊列共包括122例RET突變甲狀腺髓樣癌患者和20例RET融合陽性甲狀腺癌患者。

　　RET突變甲狀腺髓樣癌患者中：此前未經治療者，總體緩解率達到71%；此前已接受過卡博替尼和/或凡德替尼的患者中，總體緩解率為60%。

　　RET融合陽性甲狀腺癌患者，總體緩解率達到89%。

　　在兩個隊列中觀察到的治療耐受性都良好。在所有233例RET融合陽性NSCLC患者中，常見的3級或更嚴重的治療相關不良事件（TRAE）是中性粒細胞減少癥（43例[18%]）、高血壓（26例[11%]）和貧血（24例[10%]）；14例NSCLC患者（6%）因TRAE停止治療，沒有與治療相關的死亡。

　　在所有142例RET變異的甲狀腺癌患者中，常見（≥10%）3級及以上TRAE包括高血壓（24例[17%]）、中性粒細胞減少癥（19例[13%]）、淋巴細胞減少（17例[12%]）和貧血（14例[10%]）；5例患者（4%）因TRAE停藥，1例（1%）患者因TRAE死亡。

　　惠及更多中國患者

　　基于ARROW研究此前公布的數據，普拉替尼已在美國獲批用于治療轉移性RET融合陽性NSCLC成人患者、需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者，以及需要系統性治療且放射性碘難治（如適用）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。

　　普拉替尼也是首個在中國獲批上市的RET抑制劑。今年3月，普拉替尼已獲批用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。普拉替尼的甲狀腺癌適應癥也有望加速在中國獲批，已于4月被中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）納入擬優先審評，擬定適應癥為符合特定條件的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者RET融合陽性甲狀腺癌患者。

　　此次ARROW研究在《柳葉刀》系列期刊發表兩篇文論，意味著這款創新藥物的治療價值再次得到國際腫瘤醫學學術界的認可。期待這款藥物早日惠及更多中國患者！