曾慶平：靶向GLUT1真能“餓死”癌細胞嗎？

　　關于這個命題，我只想說關鍵的3句話，并稍作解釋，以便讓非專業人士對最近一則科學新聞有一個客觀認識和正確理解。我不做結構生物學方面的研究，對別人的突破成就不會存任何“酸葡萄”心理，我的判斷僅僅基于我掌握的科學知識，也希望行家補充并斧正。

　　靶向GLUT1“餓死”癌細胞的想法是新穎的

　　實際上，“餓死”癌細胞的想法很早就有了，最早由哈佛大學佛克曼教授于1971年提出，比如通過單克隆抗體中和內皮細胞生長因子（VEGF），就能抑制腫瘤血管生成，切斷腫瘤細胞的血液及營養供應。這種抗腫瘤療法被稱為“抗腫瘤血管生成療法”，也被形象地稱為“饑餓療法”。1994年哈佛大學癌癥研究中心采用該療法一舉治愈7只Lewis肺癌小鼠。目前，“抗腫瘤血管生成+抗腫瘤細胞增殖”的“A+治療方案”已在全國各個城市的醫院普及。

　　不過，以GLUT1為靶點，在闡明其構效關系的基礎上，開發出特異性抑制劑來阻斷葡萄糖轉運至癌細胞，讓癌細胞因缺乏營養供給而無法生存的想法，本人還是第一次聽說，但不排除有人更早提出這個新思路。

　　靶向GLUT1“餓死”癌細胞的設想是有科學依據的

　　GLUT是哺乳動物細胞膜上鑲嵌的“葡萄糖轉運蛋白”（glucose transporter）的統稱，它們可以作為載體用于以易化擴散（facilitated diffusion）方式將細胞外葡萄糖或其他六碳糖（己糖）跨膜轉運至細胞內。在酵母中，類似的葡萄糖轉運蛋白被稱為“己糖轉運蛋白”（hexose transporter），縮寫為Hxt。目前，在動物及人體內已發現3大類共13種GLUT，并且對其中屬于第1大類的GLUT1-GLUT4比較了解。已知GLUT1分布在所有細胞表面，它是維持低水平基礎葡萄糖供應所必需的。由于癌細胞以糖酵解（無氧呼吸）為主，其耗糖量遠遠大于以有氧呼吸為主的正常細胞，因此采用靶向GLUT1的“饑餓療法”可以讓癌細胞攝取的葡萄糖急劇減少，因而能選擇性殺死癌細胞，而對正常細胞影響較小。

　　GLUT1“饑餓療法”可能有一定局限性，而且離實際應用還很遙遠

　　不同GLUT分布在不同細胞，行使相同或不同功能，比如單糖運輸、己糖運輸、雙向運輸等，而每種細胞上分布著不止一種類型的GLUT，這就使得GLUT1的功能被抑制后，其他GLUT將代償其功能。以GLUT3為例，它主要分布在神經元和胎盤組織，當腦瘤患者神經元上的GLUT1被抑制后，仍然可以依賴GLUT3攝取葡萄糖，因此癌細胞還能繼續生長。同時，GLUT1還有一個易被誘導的特點，即葡萄糖水平低，它就高表達，葡萄糖水平高，它就低表達，這就使得將來使用抑制劑會面臨“水漲船高”的難題，也就是活性很難抑制或易誘發耐（抗）藥性。

　　現在剛剛成功解析GLUT1蛋白質結構，而基于結構的藥物設計、研發、臨床前及臨床試驗尚未開始，還有大量工作要做，也要耗費巨大的財力、物力和人力，現在就來預期并展望它美好而輝煌的應用前景還為時過早。