陳慧( 生殖內分泌科副教授) : 先天性腎上腺皮質 增生癥最多見的是 21 羥化酶缺乏，主要為非典型患者， 而其他如 17α 羥化酶缺乏也可能出現相應的臨床表 現。但 17α 羥化酶發生率更低，且臨床表現較為明顯 和特異，多出現高血壓、閉經、乏力等表現，較多患者合 并生殖腺和生殖道異常，非特異表現的患者少見。大部 分的 17 羥化酶異常導致較為嚴重的糖皮質激素、鹽皮 質激素和性激素的異常，臨床表現常常比較明顯，不宜 漏診，大部分的患者基因型為 46，XY，少數不完全型的 17α 羥化酶異常患者為 46，XX，此類不完全型患者臨床 表現較為復雜，表現各異，常常容易忽視和漏診，需要仔 細鑒別。17α 羥化酶缺乏是先天性腎上腺增生癥中較 為少見一種，容易導致卵泡和性激素異常，而 PCOS 是 女性最常見的生殖內分泌疾病，也容易導致排卵障礙， 性激素異常，而且可能出現月經紊亂和閉經，兩者部分 臨床表現有相似之處，容易混淆。在 PCOS 診斷中，最 主要的排除和鑒別診斷的疾病就是腎上腺的疾病，包括 庫欣綜合征">庫欣綜合征以及腎上腺皮質增生癥等。臨床上對庫欣 綜合征，大部分患者有較為明顯的臨床表現，常不易誤 診，而羥化酶缺乏由于其不同的表型，容易出現誤診，本 例中反復發生的卵巢囊腫，既往診斷為 PCOS，未能明確 鑒別是誤診的原因。大部分的 17α 羥化酶有頑固的高 血壓、低血鉀乏力、原發性閉經，第二性征明顯異常，合 并皮質醇代謝的異常，但該病例患者無明顯的皮質醇受 累的表現，主要以月經紊亂、繼發性閉經、孕酮升高、排 卵障礙和卵巢囊腫為表現，臨床上極為罕見，在性激素 檢查等結果上難以與非典型的 21 羥化酶缺乏鑒別，而 且患者性激素軸受累無明顯的低雌激素、低雄激素表 現，高 FSH、高 LH 的表現也不明顯，屬于較為罕見的不 完全型 17α 羥化酶異常，其臨床表現復雜多樣，部分到 成年甚至圍絕經期才得以診斷，本病例中患者經過多次 檢查，最終通過外顯子測序，到 34 歲才得以診斷。 對 17α 羥化酶異常的治療，應根據患者情況，主 要是包括糖皮質激素的替代治療和性激素替代治療， 需要結合患者的臨床表現對癥處理，而對于此類少見 的不完全型 17α 羥化酶異常，由于臨床表現和代謝特 點各異，主要還是對癥治療，通過糖皮質激素糾正腎 上腺異常，通過性激素的替代治療改善第二性征和激 素的異常。本例中，無明顯腎上腺糖皮質激素和鹽皮 質激素的異常，性激素軸也主要以高孕酮和卵泡發育異 常排卵障礙為主，由于腎上腺受累不明顯，可能也是糖 皮質激素療效欠佳，后期反復孕酮高的原因之一，因此， 應該考慮卵巢來源孕酮的抑制方案，可考慮使用外源性 高效孕激素，通過反饋性抑制內源性 LH，減少孕酮的產 生，可能能夠達到一定降低孕酮的效果。
秦朗( 生殖醫學科副教授) : 該患者盡管既往有較 多非特異的表現，但未能引起重視，使患者后期才得以 診斷。該患者既往懷疑 PCOS，但是無高雄激素的表現， 主要以月經紊亂為主，但是該患者有反復的卵巢囊腫發 生，術中發現卵巢多囊樣改變，且有閉經的表現，后期采 用人工周期，此特征與 PCOS 有一定差異，無高雄激素 表現，尤其是多次性激素檢查均提示無高雄激素甚至雄 激素低于正常或者較低水平，與 21 羥化酶缺乏以及腎 上腺皮質增生癥容易表現出高雄激素不一致，忽略這一 點可能是未能早期明確診斷的原因。患者反復的單純 性囊腫提示可能存在排卵異常形成囊腫，這一表現與 PCOS 無優勢卵泡以及卵泡發育異常是不一致的，如能 早期考慮到這一點可能有助于早期進一步檢查和診斷。 該患者主要以月經紊亂和閉經為表現，腎上腺軸無明顯 受累，而先天性腎上腺皮質增生癥常見的 21α 羥化酶缺 乏和17α 羥化酶主要以皮質醇代謝異常為主，部分累及 性腺軸，該患者無皮質醇代謝異常的臨床表現，生化、電 解質正常，身高、體質量等均無異常，僅表現為性腺軸受 累，相對罕見。從該病例的診療過程來看，雖然確實容易 發現其中的異常，但是根據初期的臨床表現和輔助檢查， 容易漏診和誤診。對于完全型的17α 羥化酶缺乏或者異 常的患者，由于其表現特異，臨床容易早期診斷，對不完 全型則常難以早期診斷。對可疑患者需要進行 17 羥孕 酮的檢測和促腎上腺皮質激素( ACTH) 激發試驗，部分患者必要時需進行皮質醇代謝產物以及基因檢測來明確診 斷。該患者孕酮高，盡管要考慮腎上腺和卵巢來源的孕 激素產生，前期在降調節抑制垂體的情況下，孕酮能夠達 到移植的要求，但是孕酮水平在使用雌激素之后再次升 高，提示可能其中酶的活性受到雌激素的影響，如果能夠 改變雌激素劑型，如采用雌二醇凝膠或者透皮貼劑，從一 些報道來說，可能達到降低孕酮水平的效果。另一方面 從降調節使垂體脫敏后的反應來說，可能采用高效孕酮 的同時給予一定的雌激素有助于檢測對一定水平雌激素 存在情況下的反應，而非單純的降調節后垂體脫敏的低 雌激素狀態，因此采用短效避孕藥可能有助于檢測降低 孕酮的效果和明確性腺軸的反應，可以嘗試采用糖皮質 激素聯合短效避孕藥降低孕酮。
馬黔紅( 生殖醫學科教授) : 該患者經過激素檢查和 基因診斷明確為 17α 羥化酶缺乏癥，患者本身無明確的 糖皮質激素系統受累表現，基本上無明顯的 17α 羥化酶 缺乏的表現，性分化和性腺異常不明顯，身高、血壓、電解 質以及基礎性激素等均無明顯異常表現，臨床表現主要 是持續的高孕酮、排卵異常、月經紊亂和繼發性閉經，容 易造成診斷的困難，難以早期識別和診斷，尤其是容易與 不典型21 羥化酶缺乏相混淆，需要依賴于基因檢測明確 診斷，因為該患者需要解凍胚胎移植，維持正常的孕酮水 平至關重要。子宮內膜轉化前需要維持低孕酮水平，才 能有效的準備內膜，并適時轉化內膜，使得內膜和胚胎發 育實現同步。該患者使用糖皮質激素早期孕酮能夠達到 正常水平，但隨著時間延長，孕酮一直高于正常水平，可 能與患者羥化酶異常的特點本身有關，雖然機制不明，患 者一直以性腺軸受累為主，無明顯皮質醇代謝的異常表 現，因考慮卵巢可能是孕酮的重要來源，依據兩促性腺激 素兩細胞理論和卵巢激素合成的通路，降低 LH 水平，可 能降低相關激素的水平，但是在降調節后，少量雌激素就 使得孕激素升高，這可能與相關激素的改變使得 17α 羥 化酶活性改變有關。因此結合孕酮的來源特點，17α 羥 化酶的活性受到血清 LH 水平的調控，低水平 LH 促進 17α 羥化酶活性，高水平 LH 則抑制17α 羥化酶活性。由 于患者17α 羥化酶缺乏為不完全型，可以考慮使用糖皮 質激素抑制腎上腺來源孕酮，短效避孕藥炔雌醇環丙孕 酮片( 達英35) 可反饋性地降低內源性 LH 水平來激活 17α 羥化酶，抑制卵巢源性孕酮。盡管采用短效避孕藥 可能對子宮內膜容受性有一定的不利影響，但是對比其 他方案，還是相對較好的方案。既往針對高孕酮相關問 題，有提出改變雌二醇劑型能夠達到降低孕酮的情況，對 于非特異的 17α 羥化酶異常，尤其該患者為少見的 17α 羥化酶異常的更為罕見的不完全型，臨床表現復雜，只能 結合患者自身的特點和臨床表現進行相應的治療。在本 病例，可考慮先試用糖皮質激素聯合短效避孕藥炔雌醇 環丙孕酮片降低孕酮，待孕酮降低到 3. 17 nmol/L 以下， 再開始雌激素準備子宮內膜。如再次出現孕酮升高，可 考慮改變雌二醇劑型，如雌二醇凝膠準備內膜。
許良智( 生殖內分泌科教授) : 該案例從臨床表征 來看，不是典型的羥化酶異常，但相比臨床上其它經典 的羥化酶異常，這種非經典的案例更為多見，在 21α 羥 化酶異常中，常常患者表現各異，17α 羥化酶缺乏少見， 但不完全性的表現差異很大，臨床罕見，正是由于表現 差異較大，處理更為復雜。尤其是本案例 17α 羥化酶 缺乏未累及腎上腺系統，而以性腺軸受累為主，經用糖 皮質激素早期有效，后期孕酮改善效果欠佳。雖然單純 的高孕酮，主要可能影響卵泡發育和排卵異常，導致患 者主要以月經紊亂、閉經和不孕為主要特點，如無生育 要求，可行口服短效避孕藥或者人工周期調整月經即 可。但對于輔助助孕子宮內膜準備而言，卻必須降低自 身孕酮，否則無法進行移植，因此降低孕酮到正常水平 是治療的主要目標。雖然多數 17 羥化酶缺乏導致的是 腎上腺皮質醇代謝異常，部分累及性腺，性激素表現出 低雌激素，低雄激素，高 FSH 和高 LH 特點，而單純以孕 酮升高為表現的 17α 羥化酶缺乏癥罕見，該例僅累及 性腺的情況反而較難診斷和處理。考慮到孕酮產生的 代謝途徑和通路特點，結合腎上腺和卵巢甾體激素合成 代謝方式，低水平的 LH 能夠激活 17α 羥化酶，而高水 平的 LH 抑制 17α 羥化酶，因此，通過抑制 LH 水平，可 能達到降低孕酮產生的目的。由于糖皮質激素已經明 確能夠一定程度降低孕酮，而且是敏感的，因此針對現 在的高孕酮情況，考慮聯合使用糖皮質激素和短效避孕 藥方使得孕酮恢復正常的可能性較大。該案例需要結 合自身特點及表現和異常激素代謝的特點進行對癥治 療，方能達到滿意的治療效果。由于聯合使用短效避孕 藥可能降低患者子宮內膜的容受性，降低解凍移植的妊 娠率，可考慮在糖皮質激素使用的基礎上短期聯合短效 避孕藥一周到兩周，監測孕酮，待孕酮達標后直接雌激 素準備子宮內膜，如無效，必要時可以短效避孕藥加量 以及聯合其他劑型雌二醇準備內膜。
3 后 記
經過專家討論，考慮聯合使用糖皮質激素降低腎 上腺來源孕酮，同時采用短效避孕藥較低可能的卵巢 來源的孕酮。經過糖皮質激素聯合炔雌醇環丙孕酮 片，每日 1 片，1 周復查孕酮＞6. 34 nmol /L，立即加量 為早晚各 1 片，預處理 14 天后孕酮＜3. 17 nmol /L，給 予戊酸雌二醇 2 mg 每日 2 次共 10 天，反復監測孕酮 水平均低于 3. 17 nmol /L，雙層子宮內膜厚度達到 7. 5 mm，給予黃體酮轉化內膜解凍移植，移植后 14 天 確定妊娠，移植后 35 天彩超檢查見宮內單活胎，孕中 期發生妊娠期糖尿病，給予飲食調整，血糖控制好，于 2020 年 6 月 2 日( 孕 40 周) 行剖宮產終止妊娠活產壹 男活胎，身長 50 cm，體質量 2810 g。