1型強直性肌營養不良癥（DM1）的多系統表現可能是由于DMPK中CTG重復序列異常擴增引起的多個基因（包括DMPK，其鄰近基因（SIX5或DMWD）和下游MBNL1）的劑量減少所致。 但是，缺乏直接的證據。
2029年12月18日，中國科學院上海生化細胞所李勁松及胡蘋共同通訊在Cell Research 在線發表題為“Dosage effect of multiple genes accounts for multisystem disorder of myotonic dystrophy type 1”的研究論文，該研究開發了一種新策略，可通過將帶有突變Dmpk，Six5和Mbnl1的單倍體胚胎干細胞注射到卵母細胞中來生成攜帶多基因雜合突變的小鼠，從而一步一步模擬劑量降低。三重雜合突變小鼠表現出成年DM1表型。隨著Dmwd中的附加突變，四重雜合突變小鼠概括了先天性DM1中的許多主要表現。此外，兩種模型中的肌肉干細胞均顯示出降低的干性，為篩選用于治療DM1的小分子提供了獨特的模型。總而言之，該結果表明，DM1的復雜癥狀是由于減少了多個基因的劑量所致。
另外，2019年10月18日，復旦大學華克勤，張鋒及中科院上海生化細胞所李勁松共同通訊再Cell Research 在線發表題為"Joint utilization of genetic analysis and semi-cloning technology reveals a digenic etiology of Müllerian anomalies"的研究論文，該研究聯合使用遺傳分析及半克隆技術，發現GEN1 + WNT9B是MA表現中重要的遺傳組合，并首次提示GEN1是MA的主要危險因素。總而言之，該研究為人和小鼠中MA的雙基因病因提供了證據，并突出了半克隆技術作為一種快速有效的實驗測定方法，用于鑒定復雜疾病的小鼠模型中遺傳變異的致病性組合。因此，遺傳分析和半克隆技術的聯合利用在篩選越來越多的MA致病性變異組合以及其他類似復雜疾病方面具有巨大潛力。
1型強直性肌營養不良癥（DM1）是一種復雜的疾病，疾病嚴重程度和發病年齡具有可變的病理表型。主要癥狀包括肌強直，肌肉萎縮，肌肉無力，心臟傳導缺陷，白內障和胰島素抵抗。DM1是一種遺傳性疾病，由肌營養不良癥肌強直蛋白激酶（DMPK）基因3'-非翻譯區CTG重復序列的擴增引起。通常，重復序列的數目增加，可以觀察到呼吸衰竭和精神疾病（先天性DM1，CDM）。
在Dmpk，Six5和Mbnl1中攜帶雜合突變的SC小鼠表現出典型的與DM1相關的肌肉缺陷
大量研究表明，三重重復序列擴增不僅會降低DMPK的蛋白質或mRNA水平，同時也改變了鄰近染色質的結構并降低了鄰近基因的表達，包括DM1細胞或患者中的下游SIX5和上游DMWD。此外，許多研究還表明，含有擴增的CUG的核積累RNA重復異常募集了剪接調節子，例如MBNL1，并在核內形成核糖核聚集體（病灶）（RNA毒性）。在Dmpk，Six5或Mbnl1中攜帶一個突變的小鼠模型，僅能部分概括DM1患者的表型。此外，缺陷只能在純合突變小鼠中觀察到，而在人類患者中受影響的蛋白質確實以降低的水平存在。綜上所述，需要小鼠DM1模型來更好地概括各種人類癥狀，才能充分理解DM1的潛在機制。
通過攜帶突變Dmwd的單倍體細胞的ICAHCI生成Dmwd +/ -SC小鼠
DM1的多系統癥狀可能是由于不同機制的結合以及包括DMWD-DMPK-SIX5和MBNL1在內的多個基因的下調引起的。但是，由于以下方面的挑戰，缺乏支持該概念的直接證據：同時產生攜帶多個基因突變的小鼠，使用常規方法產生攜帶三重或四重突變的小鼠是費時費力的；最近，已成功開發出小鼠雄激素單倍體胚胎干細胞（AG-haESCs）作為精子替代物，通過注射入卵母細胞（胞漿內AG-haESC注射，ICAHCI）有效生產半克隆（SC）動物。
DM1小鼠的大規模篩選及其潛在應用
AG -haESCs可以通過ICAHCI對攜帶這些突變的單倍體細胞進行高效，穩定的一步生成具有多個雜合突變基因的小鼠，從而可以產生足夠數量的SC后代用于分析。因此，單倍體ESC介導的半克隆技術可以提供一種理想的工具，以一步生成具有多個雜合突變基因的小鼠模型，以模擬人類復雜疾病中多個基因表達的減少。
在這項研究中，研究人員通過一步法產生了攜帶三倍體或四倍體突變基因（Dmpk，Six5和Mbnl1或Dmpk，Six5，Mbnl1和Dmwd）的小鼠。具有三重突變的小鼠表現出在成年DM1患者中觀察到的大多數主要致病表型。具有四重突變的小鼠可以模仿最嚴重的DM1 CDM患者的癥狀。有趣的是，由于干度減少，這兩種模型中的肌肉干細胞（MuSCs）的分化都是有缺陷的，這概括了人類DM1患者的缺陷。 這些MuSC提供了一種新穎的系統，用于將來篩選治療DM1中肌肉問題的藥物。