李澄宇小組揭示工作記憶新機制

　　中科院上海生科院神經科學研究所李澄宇研究組通過干預“延遲期間”小鼠大腦內側前額葉（mPFC）的電活動影響了記憶任務的學習正確率，闡明了該腦區在記憶學習過程中放電模式變化的規律。近日，相關研究論文發表于《科學》雜志。

　　審稿專家表示：“有趣的是，他們不僅發現了隨著學習‘延遲期間’的電活動強度逐漸下降，而且闡明了神經元電活動與行為好壞之間的相關性。作者的試驗與分析過程優雅而周密，值得祝賀。”

　　“工作記憶”是一種重要的短時程記憶，它負責將“正在經歷”的信息進行短暫的儲存和運用。例如在打電話時，如果被告知一個陌生號碼，則需要在記憶中把這個號碼暫時存儲下來，然后將電話撥出。

　　研究發現，大腦的前額葉（額頭后面的大腦區域）神經元的電活動對于工作記憶非常重要。但是，前額葉在工作記憶中的具體貢獻機制目前還是個未知問題。具體的核心困難有兩個：工作記憶是“秒”級的記憶，而傳統的實驗手段操縱神經元會造成長時程甚至永久性的影響，不能實現“秒”級的干預；另外，很多研究中用到的行為學范式無法區分記憶的存儲與抉擇等其他腦功能。

　　為此，研究人員訓練小鼠學習一個工作記憶任務，其中記憶的存儲與抉擇行為在時間上相互分離。在這項任務中，小鼠先后聞到兩個一樣或者不一樣的氣味。如果氣味不一樣，小鼠可以舔水從而得到水作為獎勵；如果氣味一樣，小鼠則需要抑制自己不去舔水。在聞到兩次氣味之間，有一段無氣味的“延遲期”。

　　為了檢測在“延遲期間”小鼠前額葉電活動對學習記憶任務的重要性，李澄宇研究組使用了“光遺傳學”這項較新的技術，特異性地只在“延遲期間”對小鼠內側前額葉的神經元進行電活動的上調或下調操作，都會使小鼠的學習正確率下降。有趣的是，一旦小鼠熟練掌握了任務，對電活動的操作就不能再影響做任務的正確率。這一結果表明,“延遲期間”前額葉的電活動對學習工作記憶任務有重要的貢獻。

　　這一結果與之前多數研究的結果不同。為了解釋這種表面上的矛盾，研究組用光遺傳手段在抉擇期間操縱了神經元活動，觀察到在學習后期和學會后確實有行為上的缺陷，從而表明前人的結果可能是因為用損毀或藥理學等手段在操縱延遲期間神經元活動的同時還影響了抉擇行為。這一結果還說明了用具有秒級尺度的光遺傳手段研究工作記憶的必要性。

　　在電生理記錄實驗中，研究組觀察到神經元群體的放電強度在學習期間要比學會以后高，對不同氣味記憶的相關性電活動差異在學習期間比學會以后大，而這種差異和小鼠的學習成績正相關。這說明在學習期間，內側前額葉的電活動可以參與編碼工作記憶的內容。

　　實驗結果闡明了前額葉在延遲期間的電活動在工作記憶任務學習過程中的重要性，有利于理解工作記憶這一核心腦功能的機制。李澄宇強調：“這是一個基礎研究成果，還需要大量后續的持續性研究才能在改進人類的工作記憶及疾病中的應用等方面取得進展。”