柳葉刀子刊：“好膽固醇”越多越好？觀念要變了！

　　40年來，相較于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）對心血管風險的影響，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）都被視為“好膽固醇”。然而，這一觀點在近年來受到了挑戰。

　　嘗試通過升高HDL-C來改善心血管結局的一些試驗并沒有取得成功。甚至有報告顯示，HDL-C過高可能會增加死亡率。在糖尿病領域，HDL-C的管理也是一大挑戰。

　　針對悖論，來自澳大利亞貝克心臟與糖尿病研究所的專家們在《The Lancet Diabetes & Endocrinology》發表了對HDL-C的探討。

圖片來源：《The Lancet Diabetes & Endocrinology》官網

　　高密度脂蛋白和“好膽固醇”的區別

　　高密度脂蛋白（HDL）是一組異質顆粒，這些顆粒的大小、脂質和蛋白質組成都不同。

　　在血液循環過程中，HDL含有數百種不同的脂質，但臨床測量的HDL-C只反映了其中的膽固醇物質。

　　“好膽固醇”的說法是怎么來的？

　　1966年，美國科學家Gofman博士提出HDL質量與動脈粥樣硬化的關聯，隨后英國科學家Miller提出假說，“血漿HDL的減少可能會影響膽固醇從動脈壁的正常清除，從而加速動脈粥樣硬化的發展”。但由于檢測技術的局限，人們將HDL-C作為HDL的替代測量值并沿用至今。

　　但影響心血管疾病的發病機制的，究竟是HDL-C濃度本身，還是HDL的其他特點，如顆粒數量大小，或HDL中的其他脂質和蛋白質等，并不十分清楚。

　　隨著HDL-C這一指標在臨床應用越來越普遍，公眾對“好膽固醇”的說法廣泛認可，人們逐漸傾向于認為HDL-C濃度與心血管風險降低有關。

　　膽固醇的動態運輸：蛋白質“列車”和脂質“乘客”

　　要理解“好膽固醇”假說的挑戰，就要回到高密度脂蛋白和“好膽固醇”的區別的區別。對于HDL對脂質的動態代謝而言，HDL-C是一個靜態、不完美的臨床指標。

　　HDL的蛋白質成分主要是載脂蛋白A1。如果將其比作一輛列車，在血液循環的過程中，會有數百種不同的脂質作為“乘客”上車，在外圍組織的各個站點（如細胞、其他脂蛋白）也不斷有“乘客”下車。

　　也就是說，HDL“列車”上的脂質“乘客”是不斷變化的。這些“乘客”中，膽固醇比例很高，但并沒有超過半數（約10%游離膽固醇和35%膽固醇酯）。

　　而肝臟就像一個“中央車站”，在這里，大多脂質“乘客”會下車并進行代謝。HDL可以重新發車去載新的“乘客”。同時，肝臟也是的HDL合成中心。

脂質運輸系統示意圖，藍車為HDL，黃車為LDL，所謂的“好膽固醇”和其他脂質都是這些“列車”上的“乘客”（圖片來源：參考資料[1]）

　　在這個系統中，最重要的功能就是對膽固醇的反向轉運，也就是HDL會不斷將膽固醇從外周組織運輸到肝臟，這可能有助于逆轉膽固醇在動脈外周積聚，后者會導致動脈粥樣硬化。此外，HDL顆粒還與很多其他動脈粥樣硬化保護功能相關，包括抗氧化、抗血栓形成、抗炎、代謝和血管舒張功能等。

　　不難理解， HDL-C這個指標，相當于只是在某個時間點，HDL“列車”上的膽固醇“乘客”總量。人們通過HDL-C來代替評估HDL對膽固醇的轉運以及其他可能有益心血管的活動。

　　HDL-C水平高 ≠ 膽固醇被順利代謝

　　雖然較高的HDL-C濃度通常表明人體系統正在運輸和排泄更多膽固醇，但情況未必總是如此。車上乘客多，不等于運輸效率高——可能車開得很慢，或者乘客在中央車站壓根沒法下車，而是困在車上了。在這些情況下，HDL-C濃度高并不能代表HDL有助于降低心血管風險。

　　另外，由于HDL顆粒和外周細胞之間的膽固醇交換是雙向的，載滿膽固醇的HDL也可能反而將膽固醇又帶去了外周細胞。

　　事實上，也有研究表明，HDL-C水平非常高的個體，動脈粥樣硬化的發病率和死亡率可能會升高。

　　這也潛在解釋了一些CETP抑制劑為什么無效，CETP抑制劑通過抑制膽固醇向其他脂蛋白的轉移來提高HDL-C水平，但外周細胞中膽固醇的凈清除率可能并沒有增加。

CETP抑制劑的作用機制：阻止膽固醇從HDL“列車”離開。（圖片來源：參考資料[1]）

　　2型糖尿病和HDL

　　由于HDL和葡萄糖代謝之間復雜的相互作用，在2型糖尿病中，HDL-C指標和心血管風險的關聯更加復雜。

　　2型糖尿病患者體內，由于肝臟胰島素抵抗，極低密度脂蛋白（VLDL）“列車”上的甘油三酯會增加，而甘油三酯在移動到HDL的過程中，會把原本HDL中的膽固醇都“擠下車”，從而降低了HDL-C濃度。而且，富含甘油三酯的HDL“列車”在系統中很容易被清除，會進一步導致HDL數量也減少。

　　2型糖尿病會誘導HDL功能障礙。近一半2型糖尿病患者的HDL-C水平偏低，而2型糖尿病患者的心血管風險是非2型糖尿病患者的兩倍以上。同時，HDL濃度過低和功能失調也可能影響骨骼肌葡萄糖攝取和胰島素分泌，進一步損害患者的糖代謝功能。

2型糖尿病患者體內，甘油三酯會把膽固醇“擠”下HDL，HDL功能受損也會反過來影響血糖代謝（圖片來源：參考資料[1]）

　　那么，測量HDL有意義嗎？

　　靜態測量“乘客”（HDL-C）或“列車”（HDL）都不能完全代表HDL-C代謝系統。

　　隨著人們對HDL顆粒組成和功能了解的不斷深入，以及脂質組學和蛋白質組學的發展，現在已經能夠測量HDL中的數百種脂質和超過90種蛋白質。

　　比起HDL-C，現在人們更關注HDL轉運并促進膽固醇代謝功能對心血管疾病風險的影響。但從臨床應用的角度，直接將HDL作為指標并不十分合適，在膽固醇以外，HDL中其他可能預防動脈粥樣硬化的活性成分或許更值得關注。

　　小結

　　作者提出，雖然不完美，目前HDL-C以及LDL-C、甘油三酯等都仍然是評估心血管風險的重要組成部分。但隨著我們對HDL的生理學理解，單純將HDL-C視為“好膽固醇”似乎有些過時了，“好膽固醇”越多越好的教條也應當被打破。

　　更重要的是，應當避免過度根據HDL-C來判斷預后，也不推崇通過藥物或其他療法來提高HDL-C濃度。預防心血管疾病，多方面風險因素的調整更為重要，尤其是對于2型糖尿病患者，HDL-C指標遠不能代表他們的心血管風險。

　　參考資料：

　　[1] Angie S Xiang, et al., (2019). Rethinking good cholesterol: a clinicians' guide to understanding HDL. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(19)30003-8