核磁共振（NMR）解讀阿爾茨海默氏病中的淀粉樣蛋白結構

　　關于阿爾茨海默氏病，人們對之都知之甚少，但是一項新的技術，核磁共振技術可以幫助我們了解病情的發展動向，并最終幫助人們正確地對待它。

　　越來越多的醫療問題

　　阿爾茨海默氏病是一種致命的神經退行性疾病，也是老年癡呆癥的最常見的病因，在美國大約就有500萬人得這個病。他通常發生在人類65歲左右，剛開始是短暫性的記憶喪失，然后慢慢開始記憶混淆，接著是人格改變，隨后在速度、語言和行動上都會出現障礙。隨著近來在發達國家對生命預期的增加，而阿爾茨海默氏病也會因為防治和治療手段的缺失而大大增加，到2050年得阿爾茨海默氏病的人數將會是現在的三倍。

　　那么淀粉樣蛋白在阿爾茨海默氏病中是個什么角色呢？

　　阿爾茨海默氏病真正的病因人們到現在都還不清楚，但是最近的研究表明，一種淀粉樣β蛋白的聚集在這個病的某些階段會起到一定的作用。淀粉樣蛋白來自于最初正常的蛋白單體的聚合，而導致淀粉體纖維的拉長。迄今為止，在這些蛋白單體和細纖維的表征方面的研究已經取得進展。然而就是淀粉體的中間的寡聚形式，會有一系列的獨特的結構，被認為在這種病中起了很大的作用，也是最難了解的地方。

　　一種創新的方式認識淀粉樣蛋白寡聚物

阿爾茨海默氏病的三個階段：1、健康的神經元。2、神經元和淀粉樣蛋白（黃色）。3、死去的神經元被膠質細胞（紅色）消化。

　　不能對淀粉樣蛋白進行表征是研究它們的靶向藥物的最大障礙。這些蛋白質通常都是短暫出現而且具有高度異質性。利用現存的技術，例如固體核磁共振、電子顯微鏡和結晶學，并不能在其結構中獲得靈敏、高分辨的數據。

　　 Kotler等人最近的一項研究展示了如何使用特殊的核磁共振方法克服這些困難，而且還能幫助了解寡聚體的內部結構。

　　通過核磁共振的高分辨數據

　　研究人員利用魔角旋轉的固體核磁共振技術來分析中間階段的淀粉樣β蛋白。他們解釋說魔角旋轉使得他們彌補了雙方面的缺陷，核磁共振的分子重量的限制和固體核磁共振靈敏度方面的問題，通過運用固體技術到液體的樣本中，而使得樣本具有了“固體”的特性。

　　他們在實驗中還使用了一種方法，叫1H / 1H射頻驅動偶極再偶聯（RFDR），這種方法可以使得他們在單體和纖維狀淀粉樣β蛋白的背景下優先地檢測寡聚體的種類。

　　使用了這些方法，研究人員就能解決寡聚體的二維光譜的問題，盡管事實上這些寡聚體在所有的組成中只占7%，而其余的93%都是蛋白單體和纖維。

　　他們還發現在整個樣本的大部分組成都是高度有序的纖維的同時，還伴隨著穩定蛋白單體的存在。這個發現讓科學家們非常驚喜，它說明了蛋白在聚合的最后并不是完全是纖維狀的。

　　他們從原子的級別上去檢查這個蛋白單體，發現在它的肽段上既沒有小分子干擾也沒有化學修飾。

　　這個研究小組說，他們的發現論證了射頻驅動偶極再偶聯（RFDR）的價值，它是基于二維的1H/1H實驗來獲得寡聚體結構的高分辨的數據，而這不是用其他的方法能夠得到的。他們還指出，它能提供很多的實際的好處。通過使用一種特殊的過濾器，可以檢測到特殊的寡聚體信號，而不需要分離純化的程序，而且樣本也不需要凍結或者是標注放射標簽。

　　最新技術驅動研發進程

　　Kotler等人使用布魯克的600MHz Avance III光譜儀加上一個綜合多相探頭來做他們的魔角旋轉實驗。他們解釋說這會讓他們達到更高的魔角旋轉速率，而同時保持氘鎖定和脈沖磁場梯度的效用。

　　在他們的液體實驗中，他們用了布魯克900MHz NMR光譜儀和低溫三諧振脈沖場梯度探頭。