梅斯醫觀察|PV／iDM：從制藥業發展看風險控制

　　現代制藥業的起源，來自于19世紀中期的天然提取物。雖然我們認為中國是草藥大規模應用的祖先，但有了對化學結構理解的加持，英國和德國在單方提取物上起步最早——比較有代表性的是嗎啡、奎寧。再向前推，英國在鴉片的使用上也與中國不太一樣，乾隆時期英國對鴉片同期的使用方法是泡茶，傳聞對止痛效果好，但成癮性相對弱些。

　　自然帶來的靈感結合對化學結構的認知，使得制藥業在20世紀進入了合成藥物時代，時至今日，人們仍在使用的部分藥品依然能看到當年的靈感——來自長春花的長春西汀、來自柳樹皮的乙酰水楊酸（阿司匹林），和來自《傷寒論》的青蒿素。

　　這一時期全球最領先的企業依然來自德國——默克、拜耳。麻醉藥品、止痛藥品、腎上腺素、抗癲癇藥、胰島素、維生素相繼被開發上市，在鼎盛時期，德國原料產量占到全球的80%。然而兩次世界大戰的“洗禮”使得德國制藥行業的優勢地位逐漸被美國所取代，禮來公司成為了當時最大的制藥巨頭。同時期誕生對疾病治愈產生大量效能的化合物——乙酰苯胺、非那西丁、腎上腺素、阿司匹林、磺胺、巴比妥。

　　也是在同期的20世紀初，藥品的不良反應也逐漸暴露，最大的不良事件來自拜耳研發的海洛因——最早被德國用于止痛和打造超級部隊，戰斗一周不睡覺那種——當后來發現成癮及對人體機能的損耗后這一大規模應用才被叫停。同期，磺胺因為被發現有抗菌活性而被神話，最終導致了1937年的磺胺過量中毒事件，107名患者因此喪命。

　　巨大的悲痛最終換來了變革，1938年6月，美國通過了《聯邦食品藥品和化妝品法》，自此，藥品上市之前需要FDA的安全有效性評估，獲得批準后才能上市。該法案的通過，開啟了標準化制藥的先河，小作坊做藥的時代正式終結。

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　　盡管人們駕馭化學成分的能力在不斷提高，對藥理和毒理的認識也日趨謹慎，不良反應仍在20世紀80年代后逐漸暴露出來。

　　梳理相對有標志性的事件

　　● 苯甲醇造成皮膚凹陷及肌肉外形消失

　　● 四環素導致牙冠黃染

　　● 西立伐他汀造成肌無力和致死性橫紋肌溶解

　　人體對外源性化合物反應差異性巨大，從青霉素的皮試開始，對不良事件的控制就納入臨床用藥的操作規范；時至今日，對腫瘤患者化療藥和生物藥的基因測試也常被用來監控患者的耐受性和療效敏感分析。

　　由此可見，藥品在解決當期臨床需求的同時，對不可知的一系列未知風險的防控也應嚴密展開，因此才有了GVP（Good Pharmacovigilance Practice）的誕生。我國的的藥物警戒管理體系于2018年加入ICH后開始加速，同時兼顧預警和主動探測不良事件。

　　PV是什么

　　“藥物警戒是與發現、評價、理解和預防不良反應或其他任何可能與藥物有關問題的科學研究與活動。藥物警戒不僅涉及藥物的不良反應，還涉及與藥物相關的其他問題，如不合格藥品、藥物治療錯誤、缺乏有效性的報告、對沒有充分科學根據而不被認可的適應證的用藥、急慢性中毒 的病例報告、與藥物相關的病死率的評價、藥物的濫用與錯用、藥物與化學藥物、其他藥物和食品的不良相互作用。藥物警戒可以理解為監視、守衛，時刻準備應付可能來自藥物的危害。”

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　　 藥品不良反應（ADR）是指因果關系已確定的反應

　　 藥品不良事件（ADE）是指因果關系尚未確定的反應

　　不同治療領域的PV策略

　　首先說國內大批保有的仿制藥屬于監管級別較低的產品，上市十幾年普遍經過了臨床驗證，原研也有較為充分的全球安全證據比較省心了。

　　創新藥的臨床案例數有限，監管基本較高，在各類不同人群中的不良應用收集依然有限。當前大熱的PD-1 / PD-L1在新品研發時也可以搭車O藥K藥的安全記錄。

　　First in Class尤其要注意，此靶點誕生的問題全球都沒有應用案例，屬于格外需要監控。O藥在上市時做了相對全面的安全性評價，也正是在3期時發現對心臟炎癥的誘發作用，因此BMS在臨床應用時持續告知醫生對心電圖進行監控，進行主動預防。此處可見，PV同時可以作為進攻策略，這一點等下再談。

　　PV并非為多花錢，而為多產出

　　百年制藥業為人類生存健康產生了巨大貢獻，順勢也造就了當前所見的頂級公司，也撰寫了為數眾多的公司和產品的衰落——在較為年輕的中國制藥工業上最近也在重演這一幕。

　　大公司的成長與并購有關——新產品、新治療領域、新的應用國家，作為進攻手段這一系列是被驗證有效的；而我們也能看到依然有小而美的公司在制藥業持久生存，以家族控股為特點的、以縱向產品線集約式發展的、或以百年配方經典品牌為標志的——高壁壘防守型企業的競爭手段卻要以控制風險為主線，底線別出大亂子，穩扎穩打。

　　PV的內控體系也正是據此而生。通過相對全面的數據獲取手段規避可能發生的風險，使得1）醫生放心處方；2）找到安全合理的用藥人群；3）避免公眾安全事件和越來越高動輒上億的罰款。讓好產品自己找到合適的應用場景，節約促銷資金用于公司的長治久安。想想，踏踏實實搞運營，別總提心吊膽不是挺好。

　　大家都能感到我們近20年的發展很快，為了當時看不到摸不著的現代化，我們可能犧牲了一些基礎功夫。彼時蘿卜快了不洗泥沒太多人反對，供過于求了也是整個行業和公司治理尋求長治久安的時候了。IDM確有矯枉過正之嫌，但卻是短時間提升制藥企業PV意識的可行方式。“水大魚大、泥沙俱下”，越是變革時期越是愚人見石智者見泉。

　　我國的PV實施背景

　　我國的現代制藥工業始于80年代后期，一大批世界領先的工業企業進入中國引入了化藥工藝、疫苗等彼時所需的產品，也為國內制藥領域培養了大批人才。

　　經濟水平發展后，也可以看到我國的疾病譜隨之發生變化——建國初期至70年代以創傷疾病為主；70-80年代以感染、預防和提高人口出生素質為主，90年代開始進入慢病時代。

　　而當前可能又在一個疾病譜的拐點——從常見非傳染性慢病到腫瘤、呼吸等重疾轉變，同時，不可忽視的是制劑工藝和活性分子實體的發現也讓整個行業從傳統化藥向生物藥逐漸轉變。

　　重重變化為監管提出了挑戰——回顧國內，竟有14萬個生產批件，同時臨床在用產品也高達4萬種，常見傳統化藥同通用名下近百生產廠家的情況屢見不鮮。

　　這樣的現狀與缺醫少藥年代時的政府策略權衡有關，不得不承認，我國的基礎醫療服務提供商領先于絕大多數發展中國家，但同時也難免良莠不齊，尤其因生產工藝造成的產品質量問題上。

　　從前的審批制默認責任承擔主體在于藥品批準部門。當面對巨大的監督成本時，法規監管的基本邏輯也要隨之發生變化——淘汰落后產能，在醫藥行業構建面向未來制藥強國的供給側改革——讓企業自行對質量、服務和價格負責。隨之而來，PV和iDM的責任主體，也就落在了藥品許可人（MAH）身上。

　　同時，IDM可以說是為了重點產品設置的當前緊急且重要的警戒措施，屬中國獨有；同時PV可以說是覆蓋全員的普世手段，對所有產品展開。PV的目的在于防患于未然，尤其重在預防不良反應的發生。通過數據的收集分析，產生階段性結論，最終保證用藥風險最小。

　　IDM/PV 要求的監控主體變革

　　從前以醫院為實施主體，但對醫院較少監管或有質有量的監督；未來會以MAH為主體，誰的藥誰來管，在公立醫療機構設立哨點醫院，但僅向國家局備案不向企業通報。

　　政策對企業內控提出更明確的治理標準，體現在：

　　企業必須設置全套的PV構架，包括人員團隊、監控的信息系統、收集的備案體系以及上報的過程等。

　　以什么標準對企業的執行進行驗收呢？

　　企業通過自主途徑上報的不良事件要至少占國家局掌握的10%；

　　企業在實施過程中可能會產生一些現實問題，完全可以理解，但秉持對不良事件的風險控制體系的態度卻是必不可少的。

　　1、認知偏差

　　國內相對領先的PV體系大量存在于外資制藥公司中，長期的對人才的培養借助久經考驗的PV內控體系使得這里的藥物警戒經理、專員成了行業里為數不多的現成人才。內資公司對PV剛剛上手，產生認知偏差很正常，一開始的實踐也允許實施偏差，短期內不會一步到位。同行對此政策的探討普遍擔憂是成本增加——但根據梅斯專家的測算，成本增加可控，尤其是建設后會進入長期的均攤。值得提示的是，不同產品的警戒級別可根據不良風險而差異化。

　　2、政策趨嚴

　　我們是負責任的大國，嗯。加入ICH時的承諾一定會履行，PV體系的構建是幾年后所有MAH的標配，因此政策只會越來越嚴格，做到步步合規。做與不做是兩碼事，這個沒得逃。

　　3、懲戒力度加大

　　從輿情上看，公眾對不良事件的反應越來越大。政府對不良事件的懲戒力度也會加強。長生疫苗案在曝光后股價跌至谷底，但之后連續6次漲停，炒作者們是怎么想的呢？——“跌到這個份上是資產大底，監管機構默認不法企業繼續存活？”也許若干年后我們也會覺得這種想法不可思議。

　　這一點上領先的制藥體系也曾走過彎路，并且葬送了一個潛力巨大的化合物。文迪雅在上市時獲得了巨大的關注，除巨額的研發費用外，人們對其治療效果報以巨大關注。但正是這樣一個明星產品，由于被FDA發現隱藏了一封有關安全性的郵件被緊急叫停——發現了對心臟的不良反應風險。雖然后來有報道說這是一次烏龍事件，統計學否認了不良風險的存在，但由于隱匿郵件屬于誠信事件最終還是葬送了羅格列酮這一十年一遇的產品，原研GSK也因此永久失去了糖尿病治療領域。

　　藥物警戒帶來的進攻效果

　　羅氏異維A酸事件

　　90年代，羅氏研發了專門針對痤瘡治療的異維A酸，在歐洲率先上市，為大量青少年少年使用。幾年后便發現大量致畸案例以及巨大的胚胎毒性，便被歐洲緊急叫停。這一產品沒有在美國同期上市的原因也正是沒有提供符合FDA標準的長期驗證，因此美國并未有此類案例。彼時承擔巨大壓力的FDA官員在之后獲得了廣泛贊譽，也因此導致后續FDA根據這一案例推動了《Risk Minimization Action Plan》，引導企業對有風險的新化合物進一步驗證，將產品的風險水平控制在最小范圍內。

　　至于異維A酸，羅氏采取了謹慎的策略依然延續了產品的生命周期——除主動標識外，配合FDA進行適用人群的公眾教育和意外妊娠預防。在《RMAP》實施前，羅氏主動實施風險最小化預防手段，首先確保孕婦不服用，同時要求藥師對患者主動登記，對孕齡女性發放試紙實施院外數據收集。對尚無風險的患者簽署知情同意，確保接受了風險教育。在這樣的風險防控手段下，羅氏累積獲得了5億美元的銷售額。