3 膽汁淤滯性肝病
在許多臨床綜合征中可以觀察到膽汁淤滯，膽汁淤滯是一組慢性進行肝病的主要特征，并可最終導致肝硬化、肝衰竭和死亡。肝內疏水的毒性膽鹽儲滯長期以來被認為是肝損傷的一個主要原因，并被認為是膽汁淤滯性肝病肝損傷的一個關鍵原因。事實上肝內毒性膽鹽：鵝脫氧膽酸和脫氧膽酸鹽的儲滯水平與肝損傷的程度呈正相關。在大多數膽汁淤滯性肝病中廣泛的壞死并不常見，因此細胞凋亡介導的肝細胞死亡在膽汁淤滯性肝病中遠較細胞壞死為常見。如在原發性膽管性肝硬化的病人肝組織中凋亡的特征較對照組為明顯。毒性膽鹽誘發的凋亡近年來已被部分闡明。毒性膽鹽可誘導培養的嚙齒類動物肝細胞發生凋亡，這可能是由非Fas配體依賴性途徑激活裂解激活Caspases-8，然后由其激活下游的Caspases導致肝細胞死亡。組織蛋白酶B（一種胱氨酸蛋白酶）在這種凋亡中起重要的作用，實際上胱氨酸蛋白酶被激活后被轉運到細胞核內作為毒性膽鹽導致的細胞凋亡的效應物而起作用。毒性膽鹽誘導的細胞凋亡同時需要蛋白激酶C的激活和轉位，使細胞內的鎂離子增多，激活鎂依賴性核酸內切酶降解 DNA。然而非毒性的疏水膽鹽：熊去氧膽酸和一種毒性膽鹽同時加入培養的肝細胞內，死亡的肝細胞減少。所以認為熊去氧膽酸有抗凋亡的作用，這可能與其降低線粒體的通透性有關。因此抗凋亡作用可能是熊去氧膽酸在膽汁淤滯性肝病中發揮治療作用的重要機制。
對于Bcl-2在抗毒性膽鹽誘導的肝細胞凋亡的作用，已有人用膽道結扎的方法作為膽汁淤積的模型進行研究，正常情況下肝細胞并不表達Bcl-2。然而在膽道結扎的小鼠中，可發現Bcl-2表達，提示這是肝細胞的一種適應性機制來抵抗毒性膽鹽導致的細胞凋亡。在于膽汁分泌直接相關的膽管細胞中可發現Bcl-2的表達，進一步支持這一看法。在原發性膽管性肝硬化病人的肝組織中也可發現Bcl-2表達。具有抗凋亡作用的Bcl-2表達被認為可以阻止毒性膽鹽介導的肝損傷。（以上參考文獻2，6，12，14，18，19）
4 肝細胞腫瘤
上述所提到的肝病有一個共同的特點，既細胞凋亡的數量與正常對照組相比均提高，從而導致肝損傷。而在肝細胞腫瘤（hepatocelleular carcinoma，HCC）形成中損傷DNA和惡性細胞凋亡不足被認為是一個決定性因素。研究表明在HCC多步形成機制中凋亡不足起重要的作用。有人分析22例HCC病人肝細胞發現Fas表達部分或全部缺失，而在健康的肝組織中可表達。另一研究表明Fas與HCC的分化程度有關：在低分化、門脈腫瘤栓塞、肝外浸潤的HCC中，Fas表達明顯降低，這些結果均支持Fas表達缺失是惡性腫瘤細胞逃避CTL細胞殺傷和促進其生存的一條重要途徑。另一研究在給于不同的化療藥物治療后均有P-53依賴性Fas表達上調導致的肝腫瘤細胞的凋亡增加,并且呈劑量依賴性。
TGF-β1介導的細胞凋亡異常被認為是HCC 形成的又一重要的細胞因子。如前所述TGF-β1能夠誘導正常肝細胞發生凋亡。TGF-β1的信號轉導涉及兩種不同的受體：1型和2型。TGF-β1選擇性的與2型受體結合，之后與1型受體形成復合物，激活下游的的信號傳導。在HCC病人1型、2型受體mRNA轉錄水平均明顯降低，導致細胞凋亡異常。另一項研究提示盡管在HCC病人的肝細胞中有2型受體的表達，但彌散分布在胞漿內，在細胞膜上不能檢測到。這些研究均提示肝細胞膜上TGF-β2型受體的表達缺陷是腫瘤細胞逃避TGF-β1介導的細胞凋亡而增殖的原因。
HCC的肝細胞凋亡數與P53蛋白的表達水平呈正相關，支持P53在腫瘤性肝損傷中參與腫瘤細胞凋亡。P53蛋白是一種腫瘤抑制基因，而其表達的P53蛋白是細胞DNA損傷后修復所不可少的。如果DNA不能修復，P53便誘導腫瘤細胞發生凋亡。因此P53的功能不良使腫瘤細胞可逃避凋亡而不斷增殖。（以上參考文獻2，6，12，14，17，20，22，23，24。）
總之由以上分析可見，細胞凋亡在肝病發病的病理生理中起重要作用。細胞凋亡的增多涉及許多不同的介導因子，如Fas、TNF- α、TNF-β1和Bcl-2家族在許多不同的肝損傷中均可發揮作用，這些疾病包括病毒性肝炎、膽汁淤滯性肝病和酒精性肝病。在這些疾病中凋亡的減少可能是有益的，并是未來藥物發展的方向。 在另一方面，凋亡的調節異常使惡性的肝腫瘤細胞可避免被殺傷。對于HCC的預防和治療來說特異地誘導腫瘤細胞凋亡是一個新的有價值的選擇。
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