1、代謝相互作用
他克莫司經肝臟CYP3A4酶代謝。也有證據表明通過腸壁中的CYP3A4酶進行胃腸代謝。與其他已知能抑制或誘導CYP3A4酶的藥物或草藥合用可能影響他克莫司的代謝，從而增加或降低他克莫司的血濃度。因此，若與能潛在改變CYP3A4酶代謝的藥物合用時，推薦監測他克莫司的血藥濃度，調整他克莫司的劑量以維持相似的他克莫司暴露量。
2、代謝抑制劑
臨床上表明下述藥物能增加他克莫司血藥濃度：
與抗真菌藥物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大環內酯類紅霉素或HIV蛋白酶抑制劑(如利托那韋)發生較強的相互作用。與這些藥物合用時，幾乎所有的患者都需要降低他克莫司的劑量。
與克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓、維拉帕米、達那唑、炔雌醇、奧美拉唑和萘法唑酮發生較弱的相互作用。
體外實驗表明以下藥物是他克莫司代謝的潛在抑制劑：溴隱亭、可的松、氨苯砜，麥角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑，咪達唑侖、尼伐地平、炔諾酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素。
葡萄柚汁能增加他克莫司血藥濃度，應避免同時服用。
蘭索拉唑和環孢素能潛在抑制由CYP3A4介導的他克莫司代謝，使其全血濃度升高。
3、代謝誘導劑
臨床表明以下藥物能降低他克莫司血藥濃度：
與利福平、苯妥英或貫葉連翹發生較強的相互作用，幾乎所有患者可能都需要增加他克莫司的劑量。與苯巴比妥發生有臨床意義的相互作用。維持劑量的激素表明能降低他克莫司血藥濃度。
給予高劑量潑尼松龍或甲潑尼龍治療急性排斥能潛在增加或降低他克莫司血藥濃度。
卡馬西平、安乃近和異煙肼能潛在降低他克莫司濃度。
4、他克莫司對其他藥物代謝的影響
他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制劑，因此，他克莫司與已知經CYP3A4代謝的藥物合用時，可能影響這類藥物的代謝。
當他克莫司與環孢素合用時可使環孢素的半衰期延長，并可能發生協同/累加的腎毒性作用。因此不建議他克莫司與環孢素合用，對之前接受環孢素治療的患者給予他克莫司治療時應注意。
5、他克莫司能增加苯妥英的血濃度。
他克莫司能降低激素類避孕藥的清除率，導致激素暴露增加，因此在選擇避孕措施時需特別注意。
對他克莫司和他汀類藥物之間相互作用的了解有限。已有數據表明他汀類藥物與他克莫司合用時，其藥代動力學基本不變。
動物實驗表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延長其半衰期。