首次HSV由易感個體的直接接觸感染，病毒感染邊緣末梢器官如皮膚和黏膜，極大多數無癥狀或呈隱性感染，并傳遞至局部的三叉神經節、頸上神經節和角膜基質細胞中（Ⅰ型）以及骶尾神經節（Ⅱ型），成為終生病毒攜帶者。潛伏的病毒能在任何時候被各種刺激激活（如發熱、外傷、精神壓力、紫外線照射、月經、腸胃功能失調、手術及藥物等），并進入復制循環，病毒經神經網到達邊緣末梢器官，導致HSV復發。免疫抑制的個體如白血病、惡性腫瘤或器官移植患者，HSV復發多見，且較嚴重。
臨床表現和復發頻率與首次感染的病毒類型（病毒組基因）有關，只有在極度的情況下（白血病、惡性腫瘤）才能致病。另一些病人體內存在更具毒性的病毒，可產生嚴重的臨床表現并頻繁復發。病毒基因和各種刺激因素是引起病毒活動和臨床疾病的重要因素。
