慢性反流性腎病的確切發病機制目前仍未完全闡明。尿液反流引起的腎損害可能與下面幾個因素有關：
1、尿路感染尿路感染(UTI)在反流性腎病(RN)發病機制中起重要作用。尿路感染是瘢痕形成重要的危險因素之一；VUR是允許細菌從感染的膀胱進入腎臟的重要機制UTI與RN常密切相關15%～60%的UTI嬰兒和兒童有一定程度的反流被發現有潛在菌尿的妊娠女性中，5%～33%有尿路異常其中最常見的是VUR4%～5%反復發作的癥狀性UTI患者有反流性腎病。
反流導致UTI時腎盂腎炎發病率增加文獻報道在有反流的患者，腎盂腎炎見于82%的UTI有VUR伴的兒童腎移植患者腎盂腎炎也顯著增加。實驗研究表明，嚴重反流時腎皮質可見無菌性間質腎炎類似慢性腎盂腎炎感染加重間質無菌性炎癥，能在輕度反流情況下引起嚴重病變。臨床上本病患者發生感染時腎功能急劇減退抗生素治療后腎功能改善。
2、VUR及腎瘢痕的關系VUR引起腎內反流(IRR)，IRR的部位即為后來瘢痕形成的部位。在VUR病人中發現腎瘢痕者15%～73%VUR引起IRR及腎瘢痕可受一些因素影響如：
(1)年齡：以往認為腎瘢痕多數形成于5歲以前現在發現不少病人大于5歲，甚至10歲以上仍可形成瘢痕。
(2)尿路感染：腎瘢痕形成常是VUR合并感染及腎內反流的結果。
(3)VUR的嚴重程度：反流越嚴重，持續時間越長則腎瘢痕發生率越高，一般1、2、3級的VUR較少引起RN，4、5級的VUR幾乎都有RN。
(4)腎乳頭類型：腎瘢痕主要分布在腎極區最常見于腎上極，這主要因為腎極區多為復合乳頭，呈扁平型開口大而直這種乳頭很易產生IRR。
(5)有舊瘢痕者易形成新瘢痕。
3、VUR時非感染性腎損害有報道顯示部分反流性腎病在無UTI病史的情況下出現VUR時稱為非感染性腎損害。部分文獻報道的半數左右反流性腎病既往無UTI病史VUR時非感染性腎損害的發病機制與許多因素參與有關。
(1)腎內反流：近年認識到腎盂小管反流腎乳頭結構特點、以及有效抗反流機制的缺乏在RN發病機制中的重要性。Ransley和Risdon報道了兩種腎乳頭：復合腎乳頭和單一腎乳頭。前者引流多個小葉，其凹面管口呈圓形并在高壓時處于開放狀態。單一腎乳頭管口向凸面開放壓力增高時管口關閉，防止向腎內反流復合腎乳頭和單一腎乳頭的比例為1∶4，多數復合腎乳頭在腎上極Ⅲ。Tamminen和Kaprio發現嬰兒和兒童有2/3腎乳頭無凸面且開口處有擴大的前庭是允許腎內反流的乳頭類型正常腎臟發生腎盂-腎反流的壓力是80～100mmHg而腎內反流腎臟在較低壓力時即可發生腎盂-腎反流應用排尿膀胱尿路造影顯示，20例腎內反流腎臟中13例有反流性腎病。另外尿流動力學改變也可有IRR產生腎損害。
(2)繼發于高血壓的血管損害導致缺血。
(3)靜水壓力的直接作用。
(4)乳頭瘢痕阻礙鄰近正常乳頭的抗反流機制，導致進一步損害。
(5)Tamm-Horsfall蛋白和尿中其他成分進入間質引起纖維化和血管周圍空間的改變，繼發缺血病變。
(6)免疫損傷：抗原可能為反流尿液中細菌或Tamm-Horsfall蛋白曾有報告認為后者所致的免疫反應，在RN的發病機制中有重要作用。
(7)殘余腎繼發于高濾過的局灶性節段性腎小球硬化這種病變常見于雙腎受累功能損害和蛋白尿超過1g/d的患者。